细胞自噬对腰椎间盘突出后重吸收的意义.docx

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1、细胞自噬对腰椎间盘突出后重吸收的意义腰椎间盘突出后的重吸收现象是临床进行保守治疗期盼的结果，而细胞自噬又可能是引发重吸收的机制之一，笔者兹将近年来国内外对此的相关研究综述如下。细胞自噬细胞自噬是指细胞通过降解自身衰老物质而维持细胞稳定的一种自我保护性机制，是一种细胞自我循环的过程，自噬是可以被高度诱导的，饥饿或者其他一些刺激，均可诱导自噬。起始、延伸、成熟和结束是细胞自噬过程的4个阶段。在此过程中细胞通过受到某种刺激使自噬被激活，细胞中一些损坏的蛋白质和细胞器随即被一种双层膜结构的自噬小泡包裹，运送至溶酶体降解,降解产生的有用物质可提供能量再进行循环利用。不过，细胞自噬对蛋白质、细胞器等的降解

2、能力会随年龄的增加而减弱，甚至到老年时为负值。自噬的分类大致可分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬，而狭义上的自噬多指巨自噬。自噬被激活后，细胞内需要降解的物质会与一种名为隔离膜或吞噬泡的结构黏附在一起，然后隔离膜延伸并包裹封闭胞浆成分形成一个名为自噬体的双成膜结构，随后自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，被包裹物质最终在溶酶体的作用下被降解以供细胞循环利用。真核细胞有两种降解系统，溶酶体和蛋白酶体，蛋白酶体具有高选择性，而溶酶体没有，自噬是需被降解成分转移到溶酶体的途径之一。腰椎间盘突出后的重吸收现象腰椎间盘突出好发于3050岁，也可见于任何年龄。曾有报道称27个月的小儿也可患有腰椎间盘突出

3、。好发部位是14,5和15S1椎间盘，主要症状是腰痛和下肢痛。根据NASS指南，椎间盘突出症是指椎间盘的物质错位超过正常椎间盘边界范围，压迫神经，导致疼痛、无力、肌节麻痹或皮节感觉分布异常的一种疾病。能够引起腰椎间盘突出的原因有很多，主要病因有椎间盘退变、外伤、脊柱结构异常、种族和遗传等，其中最主要，也是最普遍的原因当属椎间盘的退行性改变。椎间盘退行性病变与人体直立状态给予脊柱较大压力有关，随着此病变低龄化的不断发展，非特异性下腰痛在人类青少年时便广泛存在，而且容易复发。椎间盘退行性疾病也被认为是成人颈肩腰腿痛的主要病因，具有广泛性、普遍性，并且此病会影响全世界约80%的人口。椎间盘是由软骨终

4、板、髓核和纤维环3部分组成的圆柱样结构，上下为软骨终板，中间的髓核被纤维环包绕，髓核的含水量约为80%。椎间盘的两种供给营养的方式，其一为软骨终板途径，其二为纤维环途径。椎间盘是没有血管通入的封闭性组织，一旦失去营养供应便会导致椎间盘内的髓核细胞走向凋亡，而这也被认为是椎间盘发生退行性病变的主因。椎间盘软骨终板有效缓冲了人体所承受的冲击应力作用，而且是椎间盘营养供应的保证。软骨终板的变性与椎间盘的营养供应、椎间盘的局部炎症以及椎间盘的退行性病变关系密切。目前根据椎间盘突出的程度与病理状态，并总结国际腰椎研究会(ISS1S)和美国矫形外科学会(AAOS)对腰椎间盘突出的分型，概括起来将其分为6型

5、：退变型(degeneration),膨出型(bu1ging),突出型(protrusion),后纵韧带下型(SE),后纵韧带后型(TE)以及游离型(SQ)o根据突出物是否突破后纵韧带，将前3种归于未破裂型，后3种即是破裂型。重吸收的发生与腰椎间盘突出的类型密切相关，朱宇等曾表明破裂型更容易发生重吸收，而其中游离型最易出现突出物减小或消失，且髓核游离得越远越容易发生重吸收，并分析这与突出的髓核更能充分的接触血运有关。Takada等曾随访报道18例游离型腰椎间盘突出症患者，发现9个月后很多病例都发生了不同程度的重吸收现象，其中破裂型重吸收的效果明显，甚至突出物全部消失。Yu等曾对72例保守治疗的

6、腰椎间盘突出症患者进行2年的随访，发现84.7%的患者有不同程度的重吸收现象。Hong等也曾2次报道28例腰椎间盘突出症患者，经312个月随访，28例患者中24例发生了重吸收现象，平均吸收率达59%,另外4例MRI无法辨别，但症状得以缓解。Kim等报道3例腰椎间盘突出症患者，经保守治疗，2例于3个月后、1例于9个月后，分别发生了不同程度的重吸收现象。这些案例都指出了椎间盘突出后的重吸收现象，说明重吸收现象在腰椎间盘退行性病变中的意义重大，因此要重视对此现象的研究。预防意义由于椎间盘的退行性病变是腰椎间盘突出症的主要原因之一，所以研究细胞自噬在椎间盘退行性变中的作用便显得意义重大。首先，细胞的死

7、亡是椎间盘退行性病变的首发现象，细胞有3种死亡形式，细胞凋亡、细胞自噬、细胞坏死，凋亡和自噬的关系尚未清楚，二者的界限也尚未明确，但二者都广泛参与了退行性病变，且自噬对细胞的稳定有重要作用。Ye等已经证实自噬现象存在于大鼠退变的椎间盘中。激活自噬可以提高细胞的生存，而抑制自噬会促进细胞的死亡。Ma等的研究表明，髓核细胞在面对各种不利刺激时，可以通过自噬而增强自身对受损组织的降解能力，而这对于髓核细胞的存活起着至关重要的作用。而且有研究显示细胞自噬与寿命的延长相关。这些都说明细胞自噬在保护髓核细胞方面意义重大。叶伟等通过对热休克同源蛋白70(11SC70)在不同月龄SD大鼠髓核细胞中的表达的研究

8、中发现，椎间盘退变与HSC70的表达水平相关，而有报道称HSC70参与细胞自噬死亡的过程，由此间接证明椎间盘髓核细胞的退行性改变可能与细胞自噬的死亡有关。而许多研究也直接表明细胞自噬有抑制椎间盘退行性病变的作用。徐伟明等通过对髓核细胞CD68分子的检测，分析和比较不同情况下椎间盘髓核细胞的表达差异得出结论，髓核细胞和巨噬细胞可协同作用，吞噬凋亡细胞、衰老细胞，二者共同抑制椎间盘的退变，而这样的作用有利于椎间盘的自我调节和修复。这个结论证实了椎间盘髓核细胞的自我修复功能，而经过不断地研究表明，细胞自噬可能在此功能中发挥重要作用。Jiang等的研究表明，随着椎间盘的退行性变的不断加深，髓核细胞要适

9、应低氧、低营养、低PH等的恶劣环境，在这种压力下，细胞可以通过自噬作为中央调节器来保护自身免受恶劣微环境的伤害而继续存活。郑旭浩等研究表明SD大鼠的髓核细胞在糖尿病的应激性刺激下诱导细胞自噬的发生，以保护髓核细胞，从而延缓椎间盘的退变。同时，在椎间盘退行性变的过程中，细胞凋亡也起到很关键的作用，有研究显示，细胞自噬和细胞凋亡的相互作用对人体体内的平衡有重要的作用。有研究表明，在营养充足的条件下，细胞自噬的启动会受到抑制。但是当细胞受到氧化、缺血等一些不利因素的刺激下，线粒体会释放细胞色素C等凋亡因子诱导细胞死亡，此时细胞可以启动自噬消除受损的线粒体，并提高细胞对缺氧的耐受力，从而使细胞免于凋亡

10、和坏死的风险，起到保护细胞的作用。江立波等发现当髓核细胞处于饥饿的环境下，自噬可能对髓核细胞起到一定的保护作用。椎间盘的主要营养供应来源于软骨终板，当营养供给被破坏使髓核处于一种饥饿状态，便会诱导细胞自噬，而一定的细胞自噬可以对髓核细胞的凋亡产生抑制作用。刘宁等总结得出，细胞自噬的减少会导致细胞本身能量代谢的失衡，最终使细胞走向凋亡，从而失去分泌软骨基质的能力，加重关节的退变。由此可见，细胞自噬对椎间盘具有一定的保护作用，从而延缓其退行性病变。Miyazaki等通过研究表明，SIRT1可以在椎间盘内营养缺乏的条件下，通过诱导髓核细胞自噬，从而抑制细胞凋亡的发生，以起到保护椎间盘的作用。Chen

11、等研究表明，在氧化应激下调节细胞自噬可以减少细胞凋亡的发生，延缓椎间盘的退化，这也可能是一种新的治疗椎间盘突出症的方法之一。由此可见，细胞自噬对椎间盘的保护作用、对抑制细胞凋亡的发生、对延缓椎间盘退变的作用毋庸置疑。但细胞自噬也有其自身的局限性，细胞自噬对机体的作用有好有坏，是一把双刃剑。细胞自噬可以降解体内异常的蛋白质、衰老的细胞器以产生能量供细胞循环利用，但是细胞自噬过度活跃会有损细胞，例如会造成线粒体的功能障碍，曾有研究显示，神经退行性疾病的致病可能与细胞自噬的过度激活有关。细胞自噬可以维持机体的稳定，细胞自噬可以对错误折叠的蛋白质和损伤的细胞器进行降解，降解后的产物可以合成生物大分子和

12、能量以供循环利用。但是过度的诱导细胞自噬会导致细胞凋亡的诱发，产生对机体不利的影响。所以细胞自噬的利弊对机体会造成不同的影响，而如何有效的调节自噬的发生尚待研究。治疗意义目前，细胞自噬对腰椎间盘突出后重吸收的作用机制尚未明确。姜宏等通过对椎间盘突出后重吸收的作用机制的研究中发现，破裂型腰椎间盘突出的髓核组织可以成为引发自身免疫反应的自身抗原。而细胞自噬作为人体的一种基本的细胞代谢过程，广泛的参与到了人体的固有免疫及适应性免疫当中，虽然目前有关于细胞自噬在椎间盘突出后的重吸收中的免疫机制尚未清楚，但是不断的研究表明细胞自噬与重吸收可能有关。陶帅等通过对比观察破裂型与未破裂型腰椎间盘突出组织的超微

13、结构,发现髓核是否突破后纵韧带是决定突出物是否发生重吸收的主要因素。并表明未破裂型的腰椎间盘突出由于软骨终板的变性、椎间盘的退变以及髓核缺少营养物质、能量供应，从而加速了细胞的死亡；而破裂型的腰椎间盘突出，由于突出物突破了后纵韧带，重新接触了血液，从而有利于重吸收的发生。同时，破裂型与未破裂型的突出物在电镜观察下都发现了细胞自噬现象的发生，但是破裂型的细胞自噬的活动远高于未破裂型。由此得出结论髓核突破后纵韧带为髓核细胞的细胞自噬创造了良好的条件，细胞自噬的发生有利于椎间盘突出后的重吸收。Gezici等也曾报道1例33岁女性患者，13,4、15S1间盘突出，7周保守治疗效果不明显，医生为其提供手

14、术方案，但患者拒绝手术，7周后疼痛明显缓解并逐渐消失，15个月后进行MR1检查，发现突出的髓核基本消失，同时A1i等也分析指出，髓核的重吸收可能与细胞自噬有关。Orief等曾报道5例腰椎间盘突出症患者和1例颈椎间盘突出症患者，并对他们进行49个月的随访。这6例患者都拒绝手术治疗，并接受以固定、口服抗炎药、镇痛药以及物理疗法为主的保守治疗，经过36周的保守治疗,患者的疼痛症状得以缓解,69个月后患者的疼痛症状基本消失,并且再次进行MR1检查发现，患者椎间盘突出的髓核部分重吸收或完全重吸收。而且也发现破裂型，即髓核穿破后纵韧带型的椎间盘突出更容易发生重吸收，这可能与局部的炎性反应以及细胞自噬有关。

15、小结与展望综上所述，细胞自噬对腰椎间盘突出后重吸收的意义主要有两个方面：其一是间接作用，髓核细胞可以通过自噬延缓细胞的衰老死亡，从而延缓椎间盘退行性病变的发生，即使发生椎间盘突出，髓核细胞也可以通过诱导自噬，延缓死亡，为重吸收现象的发生创造条件；其二是直接作用，虽然目前尚未明确自噬在重吸收中的机制，但已经通过电镜观察证实了细胞自噬在重吸收中的发生，由此可见，自噬有利于重吸收的进行。目前对细胞自噬等现象的研究都是为了更好的服务临床，但是在腰椎间盘突出症的患者当中，手术治疗仍是主要方式，手术是最好的选择吗？如果只看短期疗效。对于椎间盘突出的患者，选择髓核摘除术可能在疼痛的缓解方面要优于保守治疗，但

16、长期观察，手术治疗的效果与保守治疗差异并不大，甚至不如保守治疗。同时，手术治疗并发症也很多，例如A1bayrak等研究表明椎间盘突出髓核摘除术易造成硬膜撕裂，观察了1159例接受手术治疗的椎间盘突出症的患者，其中1047微创手术，112例开放手术，麻醉方式为820例硬膜外麻醉，339例全身麻醉。这些患者硬膜撕裂比例120%,复发性椎间盘手术硬膜撕裂比例高达7.14%9而且麻醉方式不同硬膜撕裂比例也不同，选择硬膜外麻醉的患者硬膜撕裂的比例为1.58%o况且并不是所有类型的椎间盘突出症患者都需要手术治疗。治疗此类疾病还有很多方法，例如王春生等曾报道将髓核细胞在体外培养，然后再进行髓核细胞的移植,用这样的方式可以恢复椎间盘的高度，并能促进退变椎间盘内蛋白多糖和胶原的合成。对此笔者不禁大胆设想，细胞自噬也可以促进细胞的代谢，从而完成自身的更新，如果可以有效地利用细胞自噬，是否也能达到髓核细胞移植的效果呢？笔者认为，如果可以有方法来有效的调节细胞自噬，或许这会是一种对机体创伤、副作用更小的一种治疗方式，