最新：子宫颈癌抗血管生成药物临床应用指南（2023年版）.docx

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1、最新：子宫颈癌抗血管生成药物临床应用指南(2023年版)1引言在全球范围内，子宫颈癌的发病率和死亡率位居女性恶性肿瘤的第4位1。随着人乳头瘤病毒疫苗接种的普及和规范化筛查的开展，在欧美等发达国家子宫颈癌的发病率已显著下降，而在包括我国在内等一些相对欠发达国家，子宫颈癌仍是最常见的女性生殖道恶性肿瘤。2023年我国新发子宫颈癌111820例，死亡61579例，严重影响了女性的身心健康2。早期子宫颈癌预后好，但转移和复发患者预后极差，中位总生存期(overa11surviva1zmOS)约为712个月，5年总生存率仅为17%3-4o新生血管(neovascu1arization)在子宫颈癌的发生发

2、展中发挥了重要作用，也成为子宫颈癌靶向治疗的重要靶点之一。抗血管生成药物的干预，可使肿瘤新生血管正常化或降低新生血管密度，从而延缓肿瘤生长甚至杀灭肿瘤，已成为治疗子宫颈癌的重要方法。已有证据显示，抗血管生成药物与其他系统治疗药物，包括化疗和免疫治疗联合具有协同作用。目前，靶向肿瘤血管新生的药物可分为3类5:靶向血管内皮生长因子(vascu1arendothe1ia1growthfactorreceptor,VEGF)及其受体(vascu1arendothe1ia1growthfactorreceptor,VEGFR)的大分子单克隆抗体、靶点包括VEGFR的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyro

3、sinekinaseinhibitorzTKI)和重组人血管内皮抑制素。贝伐(珠)单抗是VEGFR类药物的经典代表，已在我国获批用于晚期、复发和转移性子宫颈癌的治疗。阿帕替尼等TK1S也证实对子宫颈癌有效。有研究初步证实重组人血管内皮抑制素对子宫颈癌有效，但缺少高质量证据，本指南不做推荐。随着更多血管新生靶点的开发和药物可及性的不断提高，抗血管生成药物已成为子宫颈癌综合治疗中不可或缺的重要手段。中国抗癌协会宫颈癌专业委员会对现有子宫颈癌抗血管生成药物临床应用的证据进行了总结，在我国临床实践特点背景下制订了本指南，以指导我国子宫颈癌治疗中抗血管生成药物的规范应用和科学管理，提高我国子宫颈癌规范化

4、治疗水平。2指南制定方法学本指南由专家组组长与执笔者基于临床研究证据和临床经验，整理形成初稿，检索数据库包括PubMedxEmbase.CNK1万方等。英文文献检索主题词为antiangiogenesismmcervica1cancertyrosinekinaseinhibitorvascu1arendothe1ia1growthfactorreceptorbevacizumabramucirumabpazopanibcetuximab1envatiniban1otinibcediranibapatinibsunitinib等。然后由编写专家组对指南内容进行讨论确定推荐意见，最后由专委会指南编

5、写专家委员会审定。指南中的推荐意见是基于循证医学证据和专家组广泛认可的临床经验而形成。指南推荐等级遵循美国国立综合癌症网络(Nationa1ComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南证据级别和推荐等级分级法。见表1。表1NCCN指南证据级别和推荐等级及代表意义证据级别和推荐等级1级基于高级别证据，指南编写委员会一致认为该处理/干预是恰当的2A级基于低级别证据,指南编写委员会一致认为该处理/干预是恰当的2B级基于低级别证据,指南编写委员会成员多数认为该处理/干预是恰当的3级基于任何级别证据,指南编写委员会对于该处理/F预是否恰当存在较大争议优先选择等级优先选择干预手段疗

6、效、安全性确定,且有证据支持;多数可负担其他推荐干预手段疗效、安全性欠佳,或毒副反应显著.或证据尚不充分;得到相似效果时,患者负担重特定情况干预手段适用于特点人群(会有特定定义和推荐)下可用3子宫颈癌抗血管生成药物使用概况和靶点比较目前，子宫颈癌治疗中抗血管生成药物的作用通路主要集中在VEGF-VEGFR,其中VEGFR激活，特别是胞内段活化，是启动血管新生的关键事件5-7。VEGFR包括3个家族成员：VEGFR-1主要作用于造血干细胞、单核细胞和巨噬细胞，负责细胞的招募、激活和迁移；VEGFR-2主要调节血管内皮功能；VEGFR-3调节淋巴管内皮细胞的功能。因此，VEGFR-2是调节血管新生

7、的主要靶点，该受体在多种恶性肿瘤中高表达，是目前肿瘤治疗中主要针对的靶点。VEGFR三种受体结构相似，使得VEGFR-2抑制剂可同时抑制其他两种受体并阻断相应功能,如同时抑制VEGFR-1可强化对肿瘤细胞迁移的抑制，而抑制VEGFR-3则可减少淋巴转移。此外，一些酪氨酸激酶受体家族成员，包括血小板源性生长因子/受体(p1ate1et-derivedgrowthfactor/receptor,PDGF/PDGFR)、成纤维细胞生长因子/受体(fibrob1astgrowthfactor/receptor,FGF/FGFR)、集落刺激因子1受体(co1ony-stimu1atingfactor-1

8、receptorzCSF1R)、表皮生长因子(epiderma1growthfactorreceptorzEGFR)、c-Kit等与VEGFR-2在催化区域具有序列同源性，因此抑制VEGFR-2能同时抑制这些酪氨酸激酶的作用。从抗肿瘤角度，同时阻断多条信号通路可取得更好的治疗作用，但这一非特异性作用也会导致毒副反应，这是目前抗血管生成药物主要用于晚期、复发和转移性肿瘤患者的重要原因。3.1 靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体贝伐(珠)单抗是人源化抗VEGF单克隆抗体，为大分子药物，无法通过细胞膜直接作用于VEGFR胞内段5-7o该药主要通过中和VEGF进而发挥抑制肿瘤血管新生的作用。已

9、有高级别临床研究在子宫颈癌患者中证实了贝伐(珠)单抗的疗效。此外，贝伐(珠)单抗对免疫微环境和肿瘤药物渗透性具有调控作用，越来越多证据支持贝伐(珠)单抗与化疗和免疫检查点抑制剂联合使用。雷莫芦单抗(ramucirumab)是另一种大分子单克隆抗体，可靶向阻断VEGF与VEGFR2的结合,从而发挥抑制肿瘤血管新生的作用；但该药在国内尚未上市，且缺少在子宫颈癌中的使用证据，故本指南不做推荐。3.2 靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI阿帕替尼(apatinib).安罗替尼(an1otinib)x苹果酸法米替尼(famitinib)等TKIs属于小分子药物,可以透过细胞膜并作用于VEGFR胞内段。

10、药物与胞内段酪氨酸激酶功能域竞争性结合后，可抑制其磷酸化而阻断细胞下游信号通路的激活，最终抑制肿瘤血管新生。现有TKIs的非选择性较大分子药物更为显著，除与VEGFR作用外，TKIs还可更加广泛地作用于PDGFPDGFRxFGFFGFRxEGF/EGFR及C-Kit等。因此,TKIs抗血管新生的效能会更强，但导致的不良反应也较大分子药物更加显著，这些缺点导致TKIs临床使用剂量受限，并多用于肿瘤末线治疗中5-73.3 子宫颈癌抗血管生成药物靶点比较表2总结了子宫颈癌治疗中不同抗血管生成药物的作用靶点。使用靶向Vegf-Vegfr的大分子单克隆抗体和TK1S都可达到抑制血管新生的作用，但两类药物

11、作用靶点存在差别，从而导致两类药物的疗效和毒性反应存在显著差异。由于贝伐（珠）单抗对胞内VEGFR通路和其他通路影响较小，故毒性反应较小、患者耐受性高，是目前子宫颈癌治疗中最常用的抗血管生成药物。2子宫颈痛治疗中不同抗血管生成药物圮点总结药物VEGFVBGFRP1)GFRc-KifHt-3RKTMETFREGFRHER-2Srr贝伐（珠）单抗帕啤帕尼-1.2.3C1FJ-eJ一一一拉帕仲尼-_-舒尼普尼-1.2.3a、BJJJ-一-阿帕停尼-2a、BV-V-7安罗许尼-1.2.3ck、BV-VV-法米德尼2.3-注:J：IE点:栋和点4子宫颈癌抗血管生成药物临床应用证据和推荐4.1贝伐（珠）单

12、抗治疗晚期、复发和转移性子宫颈癌的临床证据和推荐意见GOG-227C是首个证实贝伐（珠）单抗治疗子宫颈癌有效的前瞻性研究8,46例复发性子宫颈癌患者在2线治疗后,单药使用贝伐（珠）单抗（15mgkg,3周疗），客观缓解率（ObjeCtiVeresponserate,0RR）为10.9%（均为部分缓解），中位肿瘤缓解持续时间为6.2个月，中位无复发生存期（medianprogression-freesurviva1zmPFS）和mOS分别为3.4个月和7.2个月。GOG-240（NCT00803062）证实，在复发、转移和晚期子宫颈癌的一线治疗中，贝伐（珠）单抗具有重要作用9,该研究共入组452

13、例未接受化疗且无法手术（包括盆腔廓清术）的转移、复发和持续性子宫颈癌患者，按1：1：1：1随机分组，入组患者分别接受顺粕（50mgm2）+紫杉醇（135175mgm2）贝伐（珠）单抗（15mgkg）（3周疗）或拓扑替康（0.75mgm2,第13天）+紫杉醇（175mgm2）贝伐（珠）单抗（15mgkg）（3周疗）。该研究首次9和最终生存结局10分析均证实，与单纯化疗相比，化疗联合贝伐（珠）单抗可显著降低复发和死亡风险（最终生存结果：mPFS8.2个月vs.6.0个月，P=O.0032;mOS16.8个月vs.13.3个月,P=0.0068）2018年，距离随机26个月时，GOG-240公布了最

14、终生存结果：尽管部分对照组患者也使用了贝伐（珠）单抗，但生存曲线的差异始终存在,多数疾病稳定（stab1edisease,SD）患者始终处于SD状态，这些结果进一步证实化疗联合贝伐（珠）单抗的益处是持续而稳定的。此外，增加贝伐（珠）单抗可有效提高肿瘤控制率，化疗联合贝伐（珠）单抗组患者的ORR均接近45%,而拓扑替康+紫杉醇组肿瘤缓解率不足25%;贝伐（珠）单抗治疗的远期安全性也得到证实，化疗+贝伐（珠）单抗组患者进展后的PFS2与化疗组差异无统计学意义。需要强调的是，GOG-240没有纳入复发后已接受化疗的患者，患者入组前的化疗仅用在放疗增敏阶段。因此，对于复发、转移、持续和晚期子宫颈癌患者

15、，GOG-240发现使用贝伐（珠）单抗的益处体现在复发后包括转移、持续和国际妇产科联盟（FIGO）IVB期的一线治疗。止匕外，亚组分析结果显示，子宫颈腺癌患者从使用贝伐（珠）单抗中获益有限。虽然拓扑替康+紫杉醇组患者的预后不优于甚至劣于顺钳+紫杉醇，但两组患者OS相仿，且联合贝伐(珠)单抗均有OS获益,故对于无法耐受顺粕的患者，仍可考虑使用拓扑替康+紫杉醇方案，这一方法已被NCCN指南推荐；但是使用该方案会导致严重骨髓抑制，特别是血小板减少症(chemotherapyinducedthrombocytopenia,CIT),故临床应用时需要密切随访和干预。JCOG-0505(NCT00295789)是一项以OS为主要研究终点的非劣效性随机对照试验(randomizedcontro11edtria1,RCT)11o研究对象为既往曾接受1线含粕方案治疗的复发、持续和转移性(包括FIGOIVB期)子宫颈癌患者。最终结果显示卡钠(AUC5)+紫杉醇(175mgm2)并不劣于顺粕(50mgm2)+紫杉醇(135mgm2);亚组分析提示使用顺粕的OS优势集中体现在既往无粕类药物暴露史的患者中，而既