替加环素临床有效性及耐药机制研究进展.docx

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1、替加环素临床有效性及耐药机制研究进展摘要替加环素是一种独特的甘氨酰环素类半合成抗菌剂，用于治疗由多重耐药革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体引起的多种微生物感染。通过在米诺环素的9位添加甘环酰胺部分，替加环素避开了主要的四环素抗性遗传机制，例如四环素特异性外排泵获取和核糖体保护。胃肠外形式的替加环素被批准用于成人复杂的皮肤和皮肤结构感染（不包括糖尿病足感染）、复杂的腹内感染和社区获得性细菌性肺炎。新证据还表明替加环素治疗严重艰难梭菌的有效性感染。替加环素在体外对Coxie11asPP、立克次体sPP.和多药耐药淋病奈瑟菌菌株表现出易感性，这表明替加环素可能用于治疗由这些病原体引起的感染。除了某些革兰氏

2、阴性菌固有的或经常报告的耐药性外，替加环素对多种多重耐药的医院内病原体有效。在此，我们总结了目前关于替加环素药代动力学和药效学、其作用机制、替加环素耐药流行病学及其临床有效性的可用数据。介绍耐多药（MDR）或广泛耐药（XDR）细菌病原体的发病率不断增加，这是一个主要的公共卫生问题，由于住院时间延长、发病率和死亡率升高，给医疗保健系统带来了经济负担。替加环素是一种四环素类抗菌剂，用于治疗多种微生物MDR感染，包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。替加环素，称为GAR-936或Tygaci1,是第一个独特的甘氨酰环素类半合成药物，以肠胃外形式给药，并于2005年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。

3、后来,在2010年，FDA发布了一项警告，称使用替加环素治疗严重感染和败血症与全因死亡风险增加显着相关。目前，替加环素已被批准作为成人单药治疗三种适应症，包括复杂性皮肤和皮肤结构感染（cSSTI）,不包括糖尿病足感染、复杂性腹腔内感染（cIAI）和社区获得性细菌性肺炎（CAP）,最近的证据表明替加环素可能有效治疗严重的艰难梭菌感染。对替加环素的耐药性包括染色体或辅助基因编码机制。在此，我们总结了目前关于替加环素药代动力学和药效学、其作用机制、替加环素耐药流行病学及其临床有效性的可用数据。结构表征替加环素其化学式为C29H39N508,分子量为585.65Da。替加环素是一种化学修饰的米诺环素（

4、米诺环素的9-叔丁基甘氨酰胺衍生物）。与其他四环素相比，替加环素具有广泛的抗菌活性，这是由于米诺环素的主要骨架在“D”四环素环的C9碳原子上增加了一个N-烷基-甘氨酰氨基侧链。药代动力学和药效学由于肠道吸收不足，替加环素静脉给药；每12小时30-60分钟的静脉滴注。0.1、1和15ug/m1替加环素的体外血浆蛋白结合率报告分别为71%.89%和965,并且表现出非线性血浆蛋白结合行为，因为替加环素的未结合部分随着替加环素的总浓度。替加环素具有全身清除率（0.2至0.31hkg）、分布容积大（7To1kg）以及广泛分布于各种组织中。替加环素推荐的标准剂量方案是初始剂量为IOonIg,然后每12小

5、时50mgo替加环素治疗CSST1或C1AI和CAP的推荐持续时间分别为5-14天和7T4天。替加环素主要通过胆汁排泄，并且在人类中具有很长的半衰期（t12）（约27-42小时）。替加环素通过有效和广泛地穿透体液和组织，例如肺，皮肤，肝，心脏，骨和肾脏达到治疗浓度。在标准剂量的CSST1患者中，替加环素的平均稳态血清浓度相对较低,分别为0.403mg/1和0.633mg1o替加环素药代动力学数据显示，在胆囊、肺、结肠、骨和滑膜中，组织与血清中替加环素浓度之比分别高出38倍、8.6倍、2.1倍、0.35倍和0.58倍液体，在单次100毫克剂量给药后4小时测量；在标准治疗1-6天后，还发现皮肤和软

6、组织中组织与替加环素血清的比率更高。报道了替加环素渗透到骨骼中，骨：血清比率；4.77倍）。来自多项药代动力学-药效学（PK/PD）分析和临床试验的数据表明，浓度时间曲线下面积与血清替加环素浓度的最小抑制浓度（AUC/MIC）的比率是治疗反应的预测指标。替加环素不容易穿过血脑屏障。实验数据表明，替加环素表现出时间依赖性杀菌活性，并且在3mg/kg剂量后对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体具有延长的抗生素后效应（PAE）o与米诺环素相比，替加环素对受试病原体的PAE均更长（金黄色葡萄球菌为3.4-4小时，大肠杆菌为1.8-2.9小时）o替加环素通过粪便（59%）和尿液（22%）中的胆汁排泄从体内排出。

7、年龄，性别，和肾功能不出现与替加环素的药代动力学干扰，和所需的肾功能不全患者（包括血液透析）无调整剂量。然而，对于严重肝功能不全的患者（Chi1dPughC）,临床上需要谨慎使用替加环素；初始剂量为IoonIg替加环素后，应每12小时减少25mg维持剂量。作用机制替加环素是一种抑菌、胃肠外甘氨酰环素抗生素，与四环素类药物具有更强的（5倍）结合亲和力和结构相似性。替加环素的主要作用机制与其他四环素相似，因为它通过与细菌核糖体30S亚基上的螺旋区（H34）可逆结合来抑制细菌蛋白质翻译（即肽链的延长）。替加环素的结合阻止氨基酸残基掺入肽链和结果的伸长的肽的形成和细菌生长。开发替加环素是为了克服四环素

8、抗性的主要分子机制，例如四环素特异性外排泵获得例如，tet(A)和核糖体保护例如，tet(M),通过向米诺环素的9号位靶点。替加环素抗菌药物敏感性试验目前，包括肉汤微量稀释和圆片扩散在内的几种实验室方法已用于测定替加环素的体外敏感性。肉汤微量稀释是检测替加环素体外敏感性的参考方法，但根据临床和实验室标准协会(C1SI)和欧洲抗菌药物敏感性测试委员会(EUCAST)指南，培养基必须是在使用当天新鲜制备，并且在制作面板时不超过12小时。对于其他肠杆菌，除了大肠杆菌外，替加环素的活性在变形杆菌属、摩根氏菌属和普罗维登西亚属中不等。在其他物种中可变。EUCAST,食品和药物管理局(FDA)和英国抗菌化

9、学疗法协会(BSAC)推荐的替加环素解释性最低抑菌浓度折点见表表格1.C1SI对替加环素的解释性最低抑菌浓度折点不可用。抗菌活性四环素结构的改变导致替加环素对广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的抗菌活性谱扩大。目前，由于其效力，替加环素是对MDR细菌病原体的最后线治疗选择，特别是耐碳青霉烯类肠杆菌。替加环素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱B-内酰胺酶(ESB1)的肠杆菌和耐青霉素肺炎链球菌显示出良好的活性。另外，替加环素是高度活性的抗嗜麦芽，卡他莫拉菌，流感嗜血杆菌，和淋病奈瑟氏球菌。布兰顿等人研究表明替加环素对立克次体立克次体有效。还观察到对源自急性

10、Q热患者的伯内氏Coxie11aburnetii的抗菌活性。流式细胞术分析数据表明，替加环素对tsutsugamushi东方菌具有抗菌活性(IC50)0.7110-3gm1,并且它可能是治疗恙虫病的一种治疗选择。艰难梭菌分离株的易感性在泛欧洲纵向监测中得到证实。此外，单独使用替加环素或作为口服万古霉素和静脉注射甲硝嗖联合治疗的一部分的临床数据表明，其对重度病程患者有效。艰难梭菌感染(CDI)；然而，在推荐替加环素常规用于治疗CDI之前，需要进行随机对照试验。一些病原体，如铜绿假单胞菌、变形杆菌属。普罗维登斯菌属和摩根氏菌属对替加环素具有内在耐药性，并且已经在几种细菌物种中描述了对替加环素的获得

11、性耐药性的发展，例如鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属和脆弱拟杆菌。替加环素耐药机制在过去的几十年里，世界范围内已经报道了替加环素耐药性的出现，尽管关于替加环素耐药性的分子基础的可用数据相对较少。如体外所示,Tet蛋白例如，Tet(X)、Tet(A).Tet(K)和Tet(M)有可能获得突变，导致敏感性降低(即MIC增加)，替加环素可能通过携带多个抗性基因的移动遗传元件的水平转移。此外，移动的替加环素抗性tet(X)基因变异是人类和动物中新出现的替加环素抗性机制。Tet(X)是一种黄素依赖性单加氧酶，起源于拟杆菌属。并在肠杆菌科和一些不动杆菌属中检测到。在革兰氏阴性细菌中，AdeABC、Ad

12、eFGH、AdeIJK.MexXY和AcrAB等抗性结节分裂(RND)外排泵的染色体编码过表达是细菌对替加环素产生抗性的重要分子机制。鲍曼不动杆菌不动杆菌属中MIC增加和对替加环素耐药的发生。用AdeABC,AdeFGH,AdeIJK,ABEM的上调相关联，并且阿德德泵并且还存在tetX基因尽管一些研究指出，附加的外排泵或不同的分子机制可能有助于替加环素抗性。AdeRS双组分系统中的核甘酸和氨基酸改变可能导致adeABC过表达和替加环素抗性。此外，发现BaeSR系统正调节adeA和adeB的表达，并刺激对替加环素耐药的菌株。对替加环素敏感性降低的其他机制，例如新型RND泵、tet（X1）或te

13、tA基因的存在、编码S-腺昔-1-甲硫氨酸（SAM）依赖性甲基转移酶的trm基因突变，以及移码突变在P1SC基因，对于1-酰基-sn-甘油-3-磷酸酰基转移酶编码，已在临床上检测到的鲍曼不动杆菌菌株。肠杆菌科肠杆菌科对替加环素的固有抗性已在摩根氏菌和奇异变形杆菌中进行了描述，这归因于多药ACrAB外排泵的组成型上调。AcrAB外排泵及其调节基因也在大肠杆菌和克雷伯菌属中对替加环素的敏感性降低方面发挥作用。目前，SoxS,MarA,Ran1A,和Rob已被表征为所述的AcrAB泵的全球监管在肠杆菌虽然泵的AcrAB过表达的确切机制尚未阐明。大肠杆菌替加环素是大肠杆菌中AcrAB和AcrEF泵的可

14、能底物。AcrAB泵在大肠杆菌中的生理作用至关重要，它分泌多种亲脂性和两亲性抗生素作为底物。MarA.SoxS和Rob已被建议作为参与大肠杆菌MDR表型的调节剂。大肠杆菌MDR表型中涉及的主要机制之一是由mar调节子介导，该调节子刺激On1PF外膜孔蛋白的下调，也刺激AcrAB外排泵的上调。在大肠杆菌，MarA（由局部阻遏物MarR控制）作为AcrAB-To1C外排泵的正调节器。此外，在一些具有高替加环素MIC的大肠杆菌菌株中，已在marR（降低替加环素敏感性的目标之一）中描述了移码突变（在第355位插入胞咯咤），导致MarA和ACrAB泵。林克维修斯等人在体外选择了耐替加环素的大肠杆菌突变体

15、，并评估了它们的生物适应性和交叉耐药性。在具有外排调控网络基因（bn、acrR和InarR）和相关脂多糖核心生物合成途径基因（IPCA、rfaErfaDrfaC和rfaF）突变的分离株中鉴定出相对低水平的抗性和高适应度成本。值得注意的是，在替加环素暴露下大肠杆菌突变的适应度成本可能会降低突变体触发成功感染的能力。acrA和to1C降低临床分离株的适应性和毒力已被灭活的已被描述，这意味着AcrAB泵也可能在适应和宿主毒力中发挥作用。然而，需要更多的体内研究来确定这些不同的突变类型如何参与细菌的毒力。肺炎克雷伯菌在肺炎克雷伯菌中，替加环素耐药性与RamA的过度表达广泛相关。ramA的上调与AcrA

16、B的过度表达之间存在正相关。然而，尚未描述ramA上调与AcrA表达之间的关联。RARA是一种新型的AraC型全球调节器经由的ACrAB和OqXAB外排泵表达的控制作用，并通过表型MDR在介导肺炎克雷伯。已报告OqxAB与替加环素耐药性之间没有显着相关性。盛等人还提出RamA可能是OqxAB泵的正调节器，因为ramR中的变异已被认为是acrAB下调和替加环素抗性的机制。新的外排泵操纵子kPgABC中的IS5元件整合与替加环素非敏感性在体内快速发展的新机制相关。维拉等人强调了核糖体S1O蛋白突变（rPsJ基因中的一种突变，据报道可降低革兰氏阴性和阳性细菌对替加环素的敏感性）在赋予替加环素抗性中的作用。此外，肺炎克雷伯菌对替加环素耐药的另一条途径是与AcrAB上调过度表达相关的marA过度表达。据报道，对携带tetA基因的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）菌株的患者进行替加环素治疗失败。由Tet蛋白（主要是Tet（