布洛芬合成论文.docx

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1、布洛芬合成工艺的研究引言布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。摘要布洛芬（ibuprOfen）,化学名为2（4一异丁基苯基）丙酸，为新一代非甯体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用那么比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高，副作用小为特点而而获得了迅速开展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。1987年，它在全部解热镇痛消炎药物的23

2、亿美元销售额中占18%的份额。1993年上升至30%以上。目前，全世界布洛芬的总产量为8000吨左右。布洛芬的合成方法主要包括：（1）转位重排法；（2）醇默基化法；（3）烯烧狱基化法；（4）卤代烧狱基化法；（5）烯烧加氢法；（6）环氧丙烷重排法等。本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。考察了反响气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反响条件对反响的影响。论文在对K4Fe（CNM性质和苇氯氟化反响特点进行分析的根底之上，引入催化的方式，以无毒K4Fe（CN）6作为氧化试剂，实现了芳氯氟化反响中氟化试剂的无毒化，为苇氯向苯乙晴类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。温度对反响的影响如下：随着温

3、度的升高，产率也随之升高。但是,当反响温度高于某一反响温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反响温度的升高，反响活性即反响速率也升高，催化剂的催化效率也升高，反响收到的产率也升高。在某一温度附近到达最优化，之后继续升温使催化剂局部容易失活，并生成了其它副产物，反响的产率也随之下降。因此该反响的最优反响温度是180。在最优反响温度下，苯乙晴的产率可以到达97.8%。考察了反响气氛对反响的影响。发现当参与反响的物质的量很少时，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率根本相差不大。但是从工业角度来说，反响物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2保护为最优条件

4、。总之，通过一系列的研究发现当在N2保护下，以PMHS为复原剂使对异丁基苯甲醛转变成醇，在Soe12的作用下对其进行氯化。使用无毒的K4Fe（CN）6作为氟化试剂在CU1催化下，于180下与苇氯发生反响得到的苇懵化合物水解制取布洛芬，取得了最正确效果。关键词：布洛芬，对异丁基苯甲醛，碘化亚铜，亚铁氧化钾目录第1章前言错误！未定义书签。1. 1布洛芬性质O1.2 铜催化晴化综述O1.2 .1铜催化剂简介O1.3 .2铜催化晴化反响11.3 布洛芬生产工艺综述11.3.1 3.1转位重排法21.3.2 醇城基化法21.3.3 烯烧狱基化法31.3.4 卤代烧城基化法错误！未定义书签。1.3.5 3

5、.5烯烽加氢法41.3.6 环氧丙烷重排法4第2章实验局部52. 1原料与试剂52. 2实验设备与仪器6实验设备62.2.2实验仪器62. 3试剂的纯化和处理73. 4实验过程8对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇8对异丁基苯甲醇合成对异丁基苇氯83.4. 3对异丁基茱氯合成对异丁基苯乙晴82.4.4对异丁基苯乙晴合成甲基对异丁基苯乙懵8第3章结果与讨论93. 1反响气氛的影响93.2反响温度的选择144. 3月青化反响中反响气氛的选择103.4催化剂的选择103.5催化剂量的选择153.6溶剂的选择16第4章结论17参考文献18致谢14第1章前言布洛芬（ibuprofen）,为新一代非留体消炎镇

6、痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用那么比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高，副作用小为特点而而获得了迅速开展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。生产布洛芬的方法主要包括：（1）转位重排法；（2）醇默基化法；（3）烯烧狱基化法；（4）卤代烧狱基化法；15）烯燃催化加氢法；16）环氧丙烷重排法等方法。以上方案存在的一些缺点限制了这些工艺的应用。比方，在卤代炬狱基化法中，碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烧题基化往往产生双默基化副产物，即4一异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反响参数的变化范围很窄。催化剂价

7、高，氯乙基化时易发生多烷基化和双芳基化，杂质多。醇狱基化法和烯燃炭基化法技术难度高，催化剂价昂；烯烧加氢法虽有可分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点。但2（4一异丁基苯基）丙烯酸需由异丁苯经2步反响制得，与丙酮酸酯缩合一步收率低，丙酮酸酯价格高，加氢催化剂昂贵；环氧丙烷重排法有4步反响，二甲硫醴污染大，工业化前景不乐观。考虑布洛芬生产的经济效益和环境问题，不仅需要改良现有的生产工艺，而且还要开发新的合成方法和路线。1.1 布洛芬性质布洛芬（1bUPrOfen,BrUfen）化学名为：24/一（3一甲基丙基）一苯基一丙酸，或2一14一异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸、拔怒风，又称异丁洛芬。分子式

8、为Ci3Hi82,分子量为206.28。它是一种白色结晶状粉末，稍有特异臭，几乎无味，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醴中易溶，在水中几乎不溶，在NaOH和Na2CO3溶液中易溶，熔点为74.577.5,沸点为157。布洛芬是新一代重要的非甯体消炎镇痛药物，传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低，用药量大（通常以克为单位）、有一定副作用等缺点.布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多.。布洛芬适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎等各种疾病。其特点是消化不良反响少，对阿司匹林、保泰松不能耐受的病人可改用本品。因此，

9、自七十年代末上市以来，以其疗效高，副作用小为特点而获得迅速开展。1.2 铜催化晴化综述1.2.1 铜催化剂简介无毒、廉价易得、操作简便的K4Fe(CN)6做为氧化试剂虽然成功应用于钳催化的氧化反响，但是钳催化剂价格昂贵、反响条件较苛刻，而且大多情况下需要各式各样的配体以保持或提高金属催化剂的活性，且配体大多有毒性，价格昂贵并且难以从产物中别离。因此，开发更经济、操作更简便的钳替代催化剂尤为必要。研究者们把目光转向了同为过渡金属的铜催化剂，如醋酸铜、碳酸铜、氯化铜、硫酸铜等。最后发现以K4Fe(CN)6为氟化试剂，以CU1为催化剂的催化晴化反响较好。本文以铜盐CU1作为催化剂。CU1为白色结晶或

10、灰白色粉末，见光易分解变成棕黄色。相对密度5.63,熔点605,沸点1290。不溶于水和乙醇。溶于浓硫酸和盐酸，亦溶于氨水、碘化钾、氟化钾溶液中，遇浓硫酸和硝酸分解。与氢氧化钠作用生成氧化亚铜。自然界中以碘铜矿形式存在。碘化亚铜的用途很广泛，可用作有机合成催化剂、树脂改性剂、人工降雨剂、阳极射线管覆盖物，以及加碘盐中的碘来源。在1,2-或1,3-二胺配体存在下，碘化亚铜可以催化澳代芳崎、澳代杂环化合物和乙烯基澳转化为相应碘化物的反响。反响一般在二恶烷溶剂中进行，以碘化钠作为碘化试剂。芳香碘化物一般比对应的氯化物和碘化物活泼，因此，碘化亚铜可以催化一系列卤代嫌参与的偶联反响，例如Heck反响、S

11、ti11e反响、Suzuki反响及U11mann反响。铜作催化剂的优点：铜与钳、银等其他过渡金属催化剂相比，价格低廉且较容易得到。从经济学的角度来说，更有利于实现工业化。但是，铜催化剂的催化效率较低，而且工业使用时会产生大量的铁泥，对环境造成破坏。因此，在生成布洛芬的反响中，铜作催化剂的优劣，还在进一步的探讨中。1.2.2 铜催化If化反响据我们所知，以铜化合物为催化剂、K4Fe(CN)6为氧化试剂的澳苯的氟基化反响是由BeIIer等首次报到的色】。DMEDACu(BF4)26H2O催化体系效果最好,在澳苯的氟基化反响中最高能到达89%的产率。图1-1首次以铜为催化剂、亚铁氧化钾作为澳苯氧化反

12、响的鼠源当用DMEDA/Cu(OAc)2H2或EDA/Cu(BF4)26H2。做催化剂时，即使反响16个小时产率也不高。但是在EDACu(OAc)2H2催化体系中参加K1可以使反响速率大大地提高as,使澳苯的氧化反响在8h内，产率由6%提高到91%,可能是澳苯可以先与KI反响生成活性比拟高的碘苯。1.3 布洛芬生产工艺综述早在六十年代初期，英国Boots公司的Nicho1son等人先后用Wi11gerodt-Kind1er,氯甲基化-晴化法和草酰氯单酯法合成了布洛芬。并提供样品进行了药理临床研究。但因路线长，收率低，某些原料难得，而不能成为工业生产上有价值的方法。此后十余年来，相继报道了许多有

13、意义的合成方法。经过50多年的开展，目前布洛芬的生产主要有六种方法，即（1）转位重排法；（2）醇狱基化法；（3）烯燃狱基化法；（4）卤代烽狱基化法；15）烯燃催化加氢法；6）环氧丙烷重排法等方法。其中芳基1,2转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法，它以异丁苯为原料。经与2一氯丙酰氯的傅克酰化、与新戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。醇默基化法即BHC法，以异丁苯为原料。经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢复原和催化狱基化3步反响制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。布洛芬的合成有多种方法，但目前已实现工业化的仅有Boots法和BHC法。BHC工艺是迄今布洛芬

14、生产中最为先进的技术，这一方法具有合成简单、原子经济性高、污染小的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺.1.3.1转位重排法芳基1,2转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法，它以异丁苯为原料。经与2一氯丙酰氯的傅克酰化、与新戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。反响式为：对傅克酰化进行研究，以无水三氯化铝与2一氯丙酰氯在无溶剂条件下2040反响产生活性络合物，然后1530滴加异丁苯进行酰化.反响结束再加人石油醴，便于分层、水洗及下一步缩酮时带水。该工艺的优点为：防止了酰化时以石油醴作溶剂其中所含微量芳烧杂质所带来的副产物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，防止了

15、传统工艺使用冻盐水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：合成步骤较多，分4步进行。反响过程中需要异丙醇钠，假设用金属钠，存在平安隐患；假设用NaOH,反响周期长，需要16ho酰化时以石油醴作溶剂，损耗大，副产物多，平安性不高。用原子的经济性原那么来衡量，原子利用率为40.03%。存在着原料消耗大，本钱高，收率低，三废等缺点，不能表达绿色化学的宗旨。1.3.1 醇谈基化法醇璇基化法即BHC法，由美国Hoechst-Ce1anese公司与Boots公司联合开发的以异丁苯为原料，与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢复原和催化锻基化3步反响制

16、得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。Manimaran等对经典酰化工艺进行了详尽的研究，发现在很低温度下如0、-10,甚至一35。C酰化仍很容易进行，但产生的异构体大为减少。例如，乙酰氯和异丁苯冷至一30以下，少量多批参加无水三氯化铝，保持一30以下加料和反响，冰解后产物的GC分析显示各物质的质量分数分别为：对异丁基苯乙酮含量.8%,间位异构体0.8%,其它高沸杂质0.4%。ChaUdhari等报道了默基化反响在卤离子源、质子酸、水和具有适宜催化剂及有机溶剂存在下，与Co在2相或均相状态下反响：其中默基化催化剂的中心金属为钿或伯，主要配体为8-羟基唾琳、2-羟基此咤、2-(2-羟乙基州咤、