药物研发过程中不可忽略的影响因素-药物和辅料之间的相互作用.docx

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1、药物研发过程中不可忽略的影响因素药物和辅料之间的相互作用一、概述辅料一般被看作是惰性物质，但是当辅料被添加到制剂中时，某些辅料可能会对药物的最终药理学作用产生非常大的影响。药物和辅料之间的相互作用可能是物理化学作用，也可能是生理作用，对制剂的稳定性、安全性和有效性均有一定程度的影响。其相互作用大小与药物的性质、辅料的性质及其加入量均有较大的关系，其相互作用也是药物研发过程中不可忽略的。笔者结合现有的经验，对药物和辅料之间的相互作用进行汇总，以期对业界有一定参考意义。二、药物-辅料相互作用机制1络合作用络合剂和药物发生相互作用形成络合物，当形成络合物后，药物首先需要从络合物上解离下来，才能发生药

2、效。一般情况下，药物络合物在接触到胃肠道液体后才能相互分离开来，然后释放药物，随后通过胃肠道膜将释放的药物吸收。像环糊精一类的络合剂经常被用于提高疏水性药物或者不稳定性药物的生物利用度。环糊精可以通过提高药物溶出的速率和程度、提高粘膜的渗透性或者通过提高药物稳定性等方式来提高药物的吸收和生物利用度。有研究显示，灰黄霉素、熊去氧胆酸等药物与不同的环糊精一起联合使用，均提高了药物的溶出，进而改善了药物的生物利用度。但某些时候，药物通过络合作用形成包合物后也可能会降低其生物利用度，比如，抗菌药物四环素和碳酸钙形成一种疏水性包合物，进而导致其较低的溶出和较差的吸收。2 .吸附作用药物分子和辅料表面的吸

3、附作用能够降低药物的粒径，提高药物与释放介质接触的面积，该吸附作用可能会改善药物溶出，进而提高药物的生物利用度。有一项针对弱酸性药物双香豆素的研究，氢氧化镁和氧化镁的加入改善该药物的溶出，进而提高了其在狗体内的吸收。这是因为形成了一种更易吸收的双香豆素镁离子螯合物或者是因为辅料的加入提高了微环境的PH值。药物分子的吸附作用可能也会使药物不易溶出和扩散，进而导致药物生物利用度降低。当润滑剂硬脂酸镁加入到含有氯化十六烷基此咤的片剂中，导致药物的抗菌活性降低，其活性降低的原因是氯化十六烷基此咤阳离子被硬脂酸镁颗粒表面的硬脂酸阴离子吸附。3 .固体分散体固体分散体技术对于疏水性药物制剂制备是一个非常重

4、要的研究领域,做成固体分散体的目的是提高疏水性药物的溶出和生物利用度。在固体状态下由两组分组成的固体分散体被称为两相体系，这两个组分分别是水溶性载体和分散在载体中的疏水性药物。止匕外，固体分散体不同的制备方法也可能会影响到药物的体内作用。有人使用固体分散体方法进行了一些特定研究，使用不同分子量的聚乙二醇来制备诺氟沙星、灰黄霉素和布洛芬等固体分散体，所制备的固体分散体制剂溶出均得到了一定改善。在固体分散体中，药物和聚乙二醇之间的相关作用在一定程度上可以解释药物溶出度增加的原因。同样的，对这些固体分散体进行了体内评价，其体内生物利用度也相应的增加。固体分散体还有三相体系，这种三相体系引入了第二种辅

5、料，比如表面活性剂，进一步提高药物溶出。表面活性剂的加入一般通过增加药物与溶出介质的接触而大大增加疏水性药物的溶出速率。表面活性剂也可能会降低药物粒子和溶出介质之间的界面张力，进而促进药物润湿，最终提高药物溶出。4 .化学相互作用美拉德反应美拉德反应是还原糖与胺类基团（伯胺、仲胺）的反应，是最典型的药物与辅料的化学作用，还原糖类型、胺结构与环境酸度等都会影响美拉德反应速率。文献报道发生美拉德反应的药物有蛋白类药物、肽类药物、阿昔洛韦等，常见的还原糖有乳糖、葡萄糖、麦芽糖等。近年来研究发现，含胺基药物还可与淀粉、纤维素等反应，因此，含胺基药物尤其是伯胺和仲胺在选择辅料时，应避免使用还原糖以及可能

6、分解成还原糖的辅料。催化降解反应有些药物分子含有活性基团，在微量金属的存在下会发生催化降解反应，进而影响药物的活性。如：当硅胶被加入到维生素制剂（包含维生素C）中，维生素C的分解作用会不断增加，可能是因为微量金属（铁或铜）存在于硅胶中的原因，这些微量金属的存在会催化溶液中维生素C的分解作用。沉淀反应辅料与药物活性分子特别是含金属或离子态的有机化合物可发生沉淀反应。抗癫痫药苯巴比妥与聚乙二醇4000形成不溶于水的络合沉淀物，导致药物溶出度降低至苯巴比妥的三分之一。水解反应辅料中的水分是影响药物稳定性的重要因素之一，有些辅料如聚乙烯此咯烷酮、硬脂酸镁的含水量高，制剂过程若不控制水分易导致药物降解，

7、如阿司匹林水解。其他除上述几种常见的化学作用外，一些特定官能团的药物与常用辅料也可能存在相互作用。肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素与抗氧剂亚硫酸盐发生磺化反应；含伯胺基的药物与含双键的辅料发生类似迈克尔加成反应,如抗抑郁药马来酸氟伏沙明中氟伏沙明的伯氨基可与马来酸分子的双键发生反应；含痰酸基团的药物与多元醇发生酯化反应，如抗过敏药西替利嗪口服溶液和辅料山梨醇或甘油反应，生成单酯化合物，等等。药物和辅料相互作用可以被有效应用于提高药物的生物利用度，比如环糊精的络合作用或者固体分散体技术等。但是,在很多情况下也会出现一些我们所不愿看到的药物辅料相互作用，其可能会降低药物的生物利用度，比如表面吸附的作用机制或者延长药物的胃肠道转运时间等。药物和辅料的相互作用会影响制剂的稳定性、安全性和有效性，其影响程度主要取决于药物性质、辅料性质和质量以及辅料在制剂中的比例等，故在药物开发过程中一定要给予充分的关注。四、参考文献1药剂学第八版.崔德福