萝卜硫素在女性恶性肿瘤中的作用及机制研究进展.docx

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1、萝卜硫素在女性恶性肿瘤中的作用及机制研究进展刘开开，李红霞,王萌倩，刘芯瑜，张晓露延安大学附属医院陕西延安【摘要】现代药理学研究表明，异硫氯酸酯家族(ITCs)作为抗癌剂具有巨大潜力。ITCS可以通过调节涉及致癌物生物转化和解毒、炎症、细胞周期、细胞凋亡和表现遗传调控的多种信号通路来抑制癌变并抑制肿瘤生长。萝卜硫素作为FrCS的成员之一,具有许多预防癌症的特性，它能促进程序性细胞死亡/凋亡、诱导细胞周期停滞、抑制血管生成、抗炎、降低对致癌物的易感性、减少肿痫细胞侵袭和转移，并表现出抗氧化和抗炎特性。近年来四大常见的女性恶性肿瘤乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌发病率较前上升，严重危害着女性的身

2、心健康。而萝卜硫素在此范围内研究校少，因此，本篇综述通过介绍萝卜硫素在乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌中的作用及可能机制，以期为女性恶性肿瘤的临床治疗提供新线索。【关键词】萝卜硫素；异硫氯酸酯；乳腺癌；宫颈癌；子宫内膜癌；卵巢癌【基金项目】陕西省延安市科技惠民项目计划，妇产科疾病诊疗技术在临床中的应用推广，项目编号：2017-HM-0202：陕西省延安大学附属医院科学技术研究发展计划项目，外周血炎性标志物联合血清P1GF、TGF-B1、CXC1-Io在妊娠滋养细胞疾病中的预测价值，项目编号：2023PT-17：陕西省延安市科技计划项目合同书，滋养细胞肿瘤中TGF-BI通过P13KAKT对上皮

3、间质转化的影响，项目编号：2023S1SFGG-034【收稿日期】2023年9月15EJ【出刊日期】2023年10月21日【DOI】10.12208/j.ijcr.Researchprogressonthero1eandmechanismofSu1foraphaneinfema1ema1ignanttumorsKaikai1iu,Hongxia1i”,MengqianW(ing,Xinyu1iu,Xiao1uZhangAffi1iatedHospita1ofYan,anUniversity,Yanan,Shaafixi(AbstractModernpharmaco1ogica1studiesh

4、aveshownthattheIsothiocyanatefami1y(ITCs)hasgreatpotentia1asanticanceragents.ITCscaninhibitcarcinogenesisandinhibittumorgrowthbyregu1atingmu1tip1esigna1ingpathwaysinvo1vedincarcinogenicbiotransformationanddetoxification,inf1ammation,ce11cyc1e,apoptosis,andepigeneticregu1ation.Su1foraphane,asamembero

5、ftheIsothiocyanatefami1y,hasmanycancer-preventingproperties,itpromotesprogrammedce11death/apoptosis,inducesce11cyc1earrest,inhibitsangiogenesis,isanti-inf1ammatory,reducessusceptibi1itytocarcinogens,reducestumorce11invasionandmetastasis,andexhibitsantioxidantandanti-inf1ammatoryproperties.Inrecentye

6、ars,theincidenceoffourcommonfema1ema1ignanttumors,breastcancer,cervica1cancer,endometria1cancerandovariancancer,hasincreased,serious1yendangeringthephysica1andmenta1hea1thofwomen.However,therearefewresearchesonSu1ibraphaneinthisscope.Therefore,thisreviewintroducesthero1eandpossib1emechanismofSu1fora

7、phaneinbreastcancer,cervica1cancer,endometria1cancerandovariancancer,hopingtoprovidenewc1uesforthec1inica1treatmentoffema1ema1ignanttumors.KeywordsSu1foraphane;Isothiocyanate;Breastcancer;Ce,ica1cancer;Endometria1cancer;Ovariancancer作者简介：刘开开(I997-)女，汉，陕西延长，硕士，住院医师，研究方向：妇科肿瘤学通讯作者：李红徽癌症是一个涉及细胞突变的多因素过程

8、，导致细胞生长不受限制，恶性细胞的侵袭和转移对身体造成许多有害影响，导致广泛的器官功能障碍，是世界范围内死亡的主要原因之一。手术、放疗、化疗是目前恶性肿瘤的有效治疗方法。然而，它们都有不同的风险，尤其是化疗。虽然化学药物对治疗癌症有效，但其耐药性和严重的副作用，如肝功能受损、骨髓抑制和神经毒性，往往导致治疗失败。由于癌症的高患病率，迫切需要开发更有效、副作用更少、同时克服各种癌症耐药性等优点的新药。近年来，利用天然存在的化合物来预防、抑制或逆转肿瘤发展引起了科学界的高度兴趣。这些产物在癌症治疗的研发中起着重要作用。例如，临床上使用的许多抗肿瘤药物，如紫杉烷类、鬼臼毒素,都是取自植物的。鉴于萝卜

9、硫素在十字花科植物中含量丰富，且近来年受到妇科专家的重视，本篇将对萝卜硫素及其在女性恶性肿瘤中的作用及可能机制进行阐述。1萝卜硫素概述萝卜硫素（SUIfor叩hane,SFN）是一种异硫银酸盐，又称“莱服硫烷”，由硫代葡萄糖甘经植物体内黑芥子酶水解所得。常温下呈黄色或者无色液体，不溶于水，但是极易溶解于甲醇、二氯甲烷、乙睛等有机溶剂，在高温和碱性条件下易分解，相对分子质量为177.3,分子式为C6HuNOS2SFN在西蓝花、芥蓝、北方圆红萝卜等十字花科植物中含量较丰富，是常见抗氧化剂，是蔬菜中所发现的抗癌效果较好的植物活性物质。SFN是异硫氟酸酯家族（ITCS）的成员，现代药理学研究表明，IT

10、CS作为抗癌剂具有巨大潜力。ITCS可以通过调节涉及致癌物生物转化和解毒、炎症、细胞周期、细胞凋亡和表观遗传调控的多种信号通路来抑制癌变并抑制癌症生长。SFN作为ITCS的成员，其抗癌作用已被证明：（a）通过抑制I期酶将原始致癌物转化为近似或最终致癌物来阻断起始状态；（b）诱导II期醐，使致癌物解毒并促进其排出体外。已知SFN具有许多预防癌症的特性，它能促进程序性细胞死亡/凋亡、诱导细胞周期停滞、抑制血管生成、抗炎、降低对致癌物的易感性、减少肿瘤细胞侵袭和转移，并表现出抗氧化和抗炎特性。证据还表明，SFN可能针对特定癌症中观察到的表观遗传改变，通过组蛋白去乙酰化酶抑制、全局去甲基化和micro

11、RNA调节实现表观遗传调控和基因表达改变Q也鉴于SFN可能有助于预防癌症的发生和减轻癌症的进展,本篇叙述了有关SFN在女性恶性肿瘤（即乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌）中的作用及机制的最新知识，以期为未来女性恶性肿瘤的治疗提供建议。2SFN在女性恶性肿瘤中的应用2.1 SFN在乳腺癌中的应用乳腺癌被称为“粉红杀手”，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位，据流行病学分析，在我国，乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，每年有30余万人被诊断出乳腺癌。JacksonSJ等以浓度梯度SFN作用于人乳腺癌MCF-7细胞，发现SFN以剂量依赖性方式抑制MCF-7细胞增殖，并且能延缓G2/M发生，诱导乳腺癌有丝分裂细胞

12、周期阻滞，增加细胞周期蛋白B2蛋白和组蛋白H1磷酸化。其作用机制可能与正常微管蛋白聚合的破坏和/或对微管动力学的影响相关。同时还发现SFN和含异硫辄,酸酯基的类似物在体外亦能抑制微管蛋白聚合。CaoC“。曙研究人员发现SFN抑制乳腺癌细胞的抗肿瘤活性是因其作为一种天然生物活性HDAC抑制剂，通过下调USF5来抑制HDAC1转录，从而破坏乳腺癌细胞中的1SD1蛋白的稳定性。并提出SFN与1sd5抑制剂联合靶向Hdaci-1Sdi轴可能是增强抗肿瘤疗效和克服表观遗传试剂在乳腺癌治疗中的非特异性副作用的有效策略。FanYangWJ等研究显示SFN抑制三阴性乳腺癌MDA-MB-231、BT549和MD

13、A-MB-468细胞的细胞生长并诱导自噬，其机制是通过下调HDAC6的表达诱导自噬，导致磷酸酶和张力同系物（PTEN）的膜易位和乙酰化修饰增加。MingYangU2】等发现SFN可以抑制细胞周期蛋白B1,CDC2和磷酸化CDC2的表达，然后诱导TNBC细胞的G2/M相阻滞，这可能是由于SFN诱导的各种乳腺癌细胞中肿瘤抑制基因Egr1上调。Chengg等人研究了SFN对三阴性乳腺癌ZR-75-1细胞存活的影响，发现SFN以浓度依赖性方式降低细胞活力，是通过降低SERTAD1表达触发乳腺癌细胞中的G1/S停滞。2.2 SFN在宫颈癌中的应用宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，也是妇科癌症死亡的主要原因

14、。手术和同步放化疗（CCRT）是宫颈癌的标准治疗方法1川。SharmaChhaVi等发现与宫颈正常细胞相比，SFN在宫颈癌He1a细胞中诱导剂量依赖的选择性细胞毒性。此外，与单独使用药物相比，SFN和吉西他滨联合使用可以以协同方式增加He1a细胞的生长抑制。CaSPaSeS是细胞凋亡的重要介质，其中，CaSPaSe-3是一种频繁激活的死亡蛋白酶，催化许多关键细胞蛋臼的特异性裂解。SFN与吉西他滨可协同增强Caspase-3介导的细胞凋亡。对凋亡和炎症相关基因的表达分析显示，萝卜硫素处理后，BCI-2、CoX-2和11B的表达显著下调。表明SFN通过诱导细胞凋亡和抗炎作用发挥其抗癌作用。表观遗传

15、调控，如DNA甲基化和组蛋白修饰被认为是主要的表观遗传事件，并被认为是导致癌症发生和进展的许多基因(包括肿瘤抑制基因(TSGS)沉默的原因。表观遗传过程的动态性和可逆性使其成为逆转癌变过程的潜在靶点。TSGs表达的表观遗传调控是由DNA甲基转移醐(DNMT)和组蛋白去乙酰化酶(HDACS)等关键酶介导的。MunawwarA1iKhan等发现SFN通过靶向人宫颈癌He1a细胞中DNMTB和HDACI的活性来调节表观遗传事件，可能通过改变这些基因启动子区域的甲基化状态来重新激活表观遗传沉默的TSGs0表明SFN可以作为DNMT和HDAC的有效抑制剂来预防宫颈癌细胞毒性与细胞周期G2/M期的细胞积累

16、有关。SFN治疗使宫颈癌细胞周期阻滞和Cyc1inB1表达下调，但不影响CDC2表达。此外，GADD45p基因激活在细胞周期阻滞中的作用随SFN剂量成比例增加；然而，有丝分裂延迟利增殖抑制都取决于用于治疗宫颈癌细胞的SFN的剂量。这些结果表明，SFN可能通过下调CyC1inB1基因表达，解离Cyc1inB1/CDC2复合物，上调GADD45蛋白，从而抑制G2/M期细胞的生长，从而延缓宫颈癌的发展“71放疗是晚期子宫颈癌患者的主要治疗方法。然而，相当一部分患者对放疗并不敏感。DNA双链断裂修复失调是癌细胞在放疗耐药状态下的特征。有研究表明SFN可作为宫颈癌细胞放疗增敏剂。过表达1ATS2可降低宫颈癌细胞存活率，1ATS2可作为SFN的下游靶点，促进宫颈癌放射敏感性。此外，SFN处理和1ATS2过表达可以通过抑制Rad51和MDCI细胞核募集和DNA损伤修复来抑制照射后的宫颈癌细胞存活2I。2.3 SFN在子宫内膜癌中的应用子宫