最新：Leigh综合征诊断与治疗中国专家共识（2023）.docx

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1、最新：1eigh综合征诊断与治疗中国专家共识（2023）摘要1eigh综合征是儿童期最常见的线粒体脑肌病。多于婴幼儿期起病，临床常有发育迟缓、发育倒退等症状；影像学检查可见双侧对称的脑干和（或）基底节病变。1eigh综合征的确诊主要依赖基因检测,组织病理和酶学检测可进一步协助诊断。目前国内1eigh综合征的诊断和治疗尚缺乏规范，因此中华医学会儿科学分会神经学组、福棠儿童医学发展研究中心神经内科专业委员会和中华儿科杂志编辑委员会联合发起制订本共识。本共识使用德尔菲方法制订，对1eigh综合征的诊断和治疗提出24条推荐意见。1eigh综合征（OMIM#256000）又称亚急性坏死性脑脊髓病，是儿童

2、期最常见的线粒体脑肌病J991年1eigh综合征的首个致病基因被鉴定1o近年来随着基因检测技术的进步，越来越多的基因被报道与1eigh综合征相关。虽然1eigh综合征新致病基因研究进展较快，但关于1eigh综合征的诊断和治疗尚缺乏共识与规范,有必要结合国际最新的研究资料和我国的实际情况，制订符合我国国情的1eigh综合征诊断与治疗的专家共识。2023年12月由中华医学会儿科学分会神经学组、福棠儿童医学发展研究中心神经内科专业委员会和中华儿科杂志编辑委员会共同发起，历时1年8个月制订1eigh综合征诊断与治疗中国专家共识（2023）（以下简称本共识），旨在为我国儿童神经专业的临床医生提供更有效指

3、导，规范1eigh综合征的诊断、治疗及管理。一、共识制订过程1 .组建共识专家组：本共识由中华医学会儿科学分会神经学组、福棠儿童医学发展研究中心神经内科专业委员会和中华儿科杂志编辑委员会共同发起，首都医科大学附属北京儿童医院临床流行病学与循证医学中心提供技术支持与方法学指导。共识专家组主要邀请有线粒体病临床和基础研究经验的专家参与，同时邀请影像学、基因检测、代谢筛查等相关领域的专家，包括中华医学会儿科学分会神经学组专家41名、组外儿科神经病学专家8名、儿科影像学专家1名、儿科代谢病专家2名、成人神经病学专家1名、线粒体病基础研究专家2名及遗传学专家2名，共57名。2 .文献综述：组建共识工作组

4、，工作组成员根据国内外1eigh综合征的研究现状，结合临床工作经验，选定临床问题并进行文献检索。计算机检索中国知网、万方全文数据库、维普数据库、中国生物医学文献服务系统、Med1ine(ViaPubmed)、EmbasesTheCochrane1ibrary,Webofscience,检索式由1eigh病1eigh综合征1eighdisease,H1eighSyr1drome等中、英文相关词汇以逻辑符号组合而成，检索时间为建库至2023年10月，语种限定为中文或英文。根据临床问题，首先通过阅读文献题目及摘要排除不相关的文献。对符合纳入标准的文献，通读全文提取文献证据并综述。前期文献检索发现病例

5、报告、病例系列研究和有限数量的队列研究是主要的证据基础，循证医学证据等级低。因此确定采用德尔菲法制订本共识20共识工作组根据文献检索结果，拟定第1轮德尔菲调杳问卷，包括22条推荐意见，涉及1eigh综合征定义、诊断和治疗等各方面。3 .德尔菲调查分别于2023年6月和2023年8月进行2轮德尔菲调查。首轮德尔菲调查通过邮件进行，将德尔菲问卷和前期文献检索的证据综述通过邮件发送给专家组各位成员。专家组成员结合文献证据及自身经验,填写德尔菲问卷。每个问题结果分5级，1为强烈反对，2为反对，3为中立，4为同意，5为强烈同意。每个问题后专家均可填写补充意见。若专家填写强烈同意及同意的比例75%表示该条

6、目达成共识推荐。共识工作组总结首轮德尔菲调查结果，共收回问卷56份。22条推荐意见中共21条达成共识，1条未通过。共识工作组根据专家反馈意见对未达成共识的条目进行修改，对首轮通过的条目进行优化，并新增推荐意见2条。第2轮德尔菲调查采用腾讯视频会议的方式开展。专家组对共识中存在的问题充分讨论，对新增及未达成共识的推荐再次打分。共有42位专家组成员参与第2轮德尔菲调查。最终共24条推荐意见达成共识。二、推荐意见及依据（一）定义推荐意见1：1eigh综合征是一组由遗传因素导致的原发性线粒体功能障碍，以脑干和（或）基底节对称性受累的头颅影像学改变和相应的临床表现为核心，可合并多系统受累的神经退行性疾病

7、。第1轮德尔菲调查强烈同意+同意98%（55/5611eigh综合征于1951年由英国精神病和神经病理学家Denis1eigh首次报道301996年,Rahman等4首次提出1eigh综合征的临床诊断标准。随着酶学和基因检测技术的发展，2016年1ake等5更新了1eigh综合征的诊断标准。2023年北美线粒体疾病联盟共识推荐将1eigh综合征定义为存在发育迟缓或倒退，影像学存在双侧脑干和（或）基底节病灶的原发性线粒体病6o推荐意见2:不再推荐1eigh-Iike综合征诊断。第1轮德尔菲调查强烈同意+同意84%（47/56%根据既往文献,1eigh-Iike定义为不能完全符合1eigh综合征的

8、诊断条件,多为存在不典型影像、病理或乳酸正常4,5O临床使用过程中，不同医生对此概念理解不同，有的医生把有基底节和（或）脑干对称病灶的非线粒体疾病纳入1eigh-Iike中，如有机酸代谢障碍；有的医生则认为1eigh-Iike仍然是线粒体病，但是其影像学可能仅有单侧或不对称脑干和（或）基底节病变；还有医生认为1eigh-Iike是临床高度怀疑1eigh综合征，但尚未发现致病基因或酶学、病理检查阴性的患者。由此可见，1eigh-Iike异质性大，内容宽泛，对临床诊断和治疗疾病帮助小，故不再推荐此诊断。推荐意见3:推荐使用1eigh综合征谱系，定义为一组有与1eigh综合征相同的临床和影像学表现，

9、尚未明确是否为原发性线粒体病的临床影像综合征，诊断需除夕读得性疾病（如免疫性脑炎、感染、中毒等工第2轮德尔菲调查强烈同意+同意95%（40/42）o对于非典型的1eigh综合征，2023年Rahman和Thorburn7首次提出1eigh综合征谱系的概念。2023年同一团队制订了1eigh综合征谱系的诊断标准80根据这一标准，患者若具有1eigh综合征特征性的神经病理表现可直接诊断；否则需要具有与1eigh综合征相同的临床和影像学表现，同时具备线粒体功能障碍的证据（无论原发还是继发性线粒体功能障碍），此标准中不包含基因检查结果。（二）临床特点推荐意见4:1eigh综合征临床症状多样，可累及多系

10、统，多于婴幼儿期起病。当临床表现为发育迟缓、发育倒退和（或）出现基底节、脑干受累的临床症状时,应高度怀疑本病。第1轮德尔菲调查强烈同意+同意100%（56/561前期文献检索发现1篇Meta分析总结至2017年所有文献报道1eigh综合征病例系列的临床特点90此篇Meta分析后又有7篇关于1eigh综合征较大的病例或队列研究发表10,11,12,13,14,15,16,其中1篇为中国对209例1eigh综合征患儿的队列研究101,这8篇研究共报道1OOO余例1eigh综合征患者。总体来看，1eigh综合征中位起病年龄在0.25-2.00岁，文献报道2岁前起病占比66%90%,男女比例相近。神经

11、系统症状方面,发育迟缓是最常见的症状,在以上的研究中占比均50%。另外发育倒退，基底节受累引起的肌张力低下、肌张力障碍，脑干受累引起的眼外肌麻痹、吞咽困难、呼吸异常等均为1eigh综合征常见症状，但在不同的研究中占比存在差异。16%49%的患者可合并癫痫10,11,12,13,14,15,16,发作类型多样，可为痉挛发作、肌阵挛发作、局灶性发作等，癫痫综合征方面以婴儿癫痫性痉挛综合征最为常见。另外，以上研究均提示除神经系统外，1eigh综合征还可累及心脏、肾脏、肝脏、内分泌系统等多个器官系统。（三）影像学表现推荐意见5:头颅影像学检查发现双侧对称性脑干和（或）基底节病变,CT呈低密度,磁共振成

12、像（magneticresonanceimaging,MRI）呈长T2信号，是1eigh综合征诊断的必备条件。第1轮德尔菲调查强烈同意+同意96%（54/561根据多个经典文献中关于1eigh综合征的定义4,5,6,头颅CT或MR1检查发现对称性脑干和（或遑底节病变是1eigh综合征诊断的必备条件。除此之外，部分1eigh综合征患者的病灶可累及大脑皮层、白质、丘脑、小脑、脊髓等部位10,11,12,13,14,15,16,与其潜在的致病基因不同相关。1eigh综合征病灶在CT上呈低密度，MRI上随病变时期不同，呈现不同的信号特点。急性期病灶肿胀，呈长T1长T2信号，弥散受限,高灌注；亚急性期，

13、部分病灶修复，部分逐渐坏死，呈现混杂信号；慢性期，病灶坏死、局部胶质增生，表现为病灶区域萎缩、囊变、低灌注。推荐意见6:磁共振波谱分析（magneticresonancespectroscopy,MRS）发现乳酸峰增高可支持1eigh综合征的诊断，但缺乏敏感性和特异性；推荐对有条件的疑诊1eigh综合征的患儿行此项检查。第1轮德尔菲调查强烈同意+同意98%（55/56X1eigh综合征诊断需要有线粒体功能障碍的证据,常规MR1序列不能提供。MRS中乳酸峰增高可作为1eigh综合征诊断的支持证据。虽有文献报道MRS中乳酸峰升高比血乳酸增高诊断线粒体病更敏感17,但缺乏高质量证据。MRS乳酸峰增高

14、也缺乏疾病特异性，在中枢神经系统肿瘤、缺血缺氧性脑病等其他疾病中均可见到。（四）实验室检查推荐意见7:血和（或）脑脊液乳酸增高可支持1eigh综合征诊断，但缺乏敏感性和特异性；此项检测操作简便且费用低，推荐对所有疑诊1eigh综合征的患儿行此项检查。第1轮德尔菲调查强烈同意+同意96%(54/561乳酸检测在1eigh综合征的诊断中缺乏敏感性和特异性。在多项1eigh综合征队列或病例系列研究中9,10,11,12,13,14,15,16,1eigh综合征血乳酸增高的比例在68%74%,脑脊液乳酸增高的比例在64%80%,故乳酸正常不能除外1eigh综合征。非线粒体疾病如有机酸代谢障碍、药物中毒

15、等亦可引起乳酸增高。血乳酸结果亦受标本采集和处理的限制，如患儿采血过程中使用止血带或剧烈哭闹均可引起乳酸假性升高。因此,血或脑脊液乳酸增高不能确诊1eigh综合征，仅能作为支持证据。而尿液乳酸水平与线粒体疾病的相关性较低18O推荐意见8:在血乳酸升高的情况下，推荐对有条件的疑诊1eigh综合征的患儿测定血乳酸/丙酶酸以鉴别丙酮酸代谢缺陷或氧化磷酸化代谢缺陷导致的1eigh综合征。第1轮德尔菲调查强烈同意+同意96%(54/56在乳酸升高的前提下测定血乳酸/丙酮酸可帮助鉴别丙酮酸代谢缺陷和氧化磷酸化代谢缺陷，前者通常正常(正常值10：120：1)或降低，后者则升高19o推荐意见9:推荐对所有疑诊

16、1eigh综合征的患儿行血氨基酸、血酰基肉碱及尿有机酸代谢筛查，以鉴别有特征性血或尿代谢产物的遗传代谢病。第1轮德尔菲调查强烈同意+同意91%（51/56X除线粒体病外的其他代谢性疾病，可有与1eigh综合征相似的临床和影像学表现，如甲基丙二酸尿症、尿素循环障碍等。早期进行血和（或）尿代谢筛查可帮助鉴别上述疾病。虽然大部分1eigh综合征患儿的血和（或）尿代谢筛查无特异性，可能仅存在三竣酸循环的中间产物，如苹果酸、延胡索酸等非特异性异常但仍有少部分基因相关的1eigh综合征血禾口或）尿代谢筛查有特征性表现，如C1PB和SERAC1基因变异相关的1eigh综合征尿代谢筛查有3-甲基戊烯二酸升高20,21,SUC1A2和SUC1G1基因变异有甲基丙二酸升高22,ECHS1和HIBCH基因变异有2-甲基-2,3-二羟基丁酸升高23,24,ET