2024自身免疫病中三类免疫抑制细胞.docx

《2024自身免疫病中三类免疫抑制细胞.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024自身免疫病中三类免疫抑制细胞.docx（13页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2024自身免疫病中三类免疫抑制细胞以Treg为首的调节性免疫细胞是自身免疫性疾病的重要细胞疗法。此外还有Breg、DCregsMDSC等。TregTreg是自免性疾病进展最快的细胞疗法之一。目前Treg疗法中临床试验进度最快的是Coya用于治疗A1S的COYA101,于2023年9月宣布完成2a期试验。COYA101:Auto1ogousTregCe11TherapyfortheTreatmentofA1SExpandedsuppressiveTregsreduceneuroinf1ammation.BaseIineTregsBi11ionsofComp1etedfromPatientsCr

2、yopreservedC1inica1Tria1sHigh1ySuppressiveTregs+Front.Immuno113:1075813.Treg细胞主要通过感染耐受和旁观者效应来抑制自身免疫性疾病,其机制主要包括四种：(Treg四种免疫抑制机制)(1)Treg细胞扩增并分泌大量I1JO,增强APC耐受活性。耐受性APCS可反过来与CD4+T细胞相互作用，抑制其自我炎症细胞因子的释放。此外耐受性APCs刺激naiveT细胞向抑制表型分化,并诱导Treg细胞的产生，最终抑制自身免疫反应。(2)CD25+Treg细胞可检测微环境中I1-2的释放,从而与APC相互作用并诱导PD-11表达。PD

3、-H+APCs诱导活化的PD-1+Teff细胞凋亡，从而抑制靶向自身抗原的免疫反应。(3)Treg细胞与自身反应的B细胞相互作用,通过穿孔素/颗粒酶介导的细胞毒性诱导B细胞凋亡，阻止自身抗体的产生。(4)Treg细胞通过使用外位酶CD39和CD73,将细胞外ATP转化为腺昔(ADo),ADo将与Teff细胞中的受体结合从而抑制其作用。Front.Immuno113:1075813.不同发育来源及其特点：tTreg胸腺Treg0表达Foxp3,可抑制Teff细胞向靶器官运输。pTreg:外周Treg0活化的tTreg可以通过将细胞表面表达的TGF-B递送到初始应答T细胞，以产生pTreg来介导感

4、染耐受性。同时,pTreg中存在Th细胞样的亚群，共享趋化因子受体和转录因子的表达。iTreg:在TGF-B和I1-2存在下的体外抗原刺激可诱导Tconv细胞中Foxp3的表达，所产生的的iTreg也因此被称为诱导Treg细胞。抗原特异性iTreg可以通过作用于DC来阻止T细胞启动。Treg细胞的代偿亚群：1型调节性T(TrI)细胞，在一些自免病患者中也存在Tr1细胞功能障碍的表现。同为是诱导调节性细胞的亚型，Tr1在分泌I1-Io和TGF-的同时,却并不表达CD25或者Foxp3o其代谢和Treg有所不同：前者倾向有氧糖酵解，后者倾向氧化磷酸化。分布区别：共同存在于脾脏、淋巴结中，但Tr1在

5、小肠更丰富，Foxp3+Treg在大肠更丰富。Foxp3+Treg细胞影响炎症部位的耐受诱导,而Tr1细胞在某些情况下可能对长期维持免疫耐受起到重要作用。异体胰岛移植小鼠模型：Foxp3+Treg细胞的转移导致受体小鼠产生Tr1细胞并发展抗原特异性耐受。若作为疗法,Tr1细胞可能需要较高剂量才能有效。Treg疗法开发的首要难度也还是在于分离提纯和扩增。其次则需考虑如何将Treg细胞成功驻留在炎症部位和淋巴结中。（CAR-Treg工艺优化是商业化的关键）AutoimmunityTherapy不同Treg亚群用于治疗自身免疫病的改造Front.Immuno113:1075813.Breg正常情况下

6、,Breg细胞仅占健康人循环B细胞的10%。Breg细胞与Treg细胞类似，通过分泌TGF-轿口I1-IO等调节细胞因子来发挥其功能。此外，Breg细胞还可以表达抑制分子，以抑制自身反应性B细胞和致病性T细胞。在自身抗原的作用下启身反应性B细胞通过TCR/MHC和CD401/CD40与Th细胞相互作用，促使B细胞分化为Breg细胞。AutoimmuneProtectionFront.Immuno1.13:1075813.Breg细胞分泌I1-10来抑制APCs、增加Treg细胞活性、增加恒定自然杀伤样T(iNKT)细胞数量以及抑制Th1和Th17细胞活性来抑制炎症反应。抑制Th1细胞反应，抑制

7、Th17细胞分化;诱导Teff细胞生产调节性Tr1细胞，诱导幼稚CD4+T细胞转化为Treg细胞。I1-10是参与Breg介导的抑制的主要细胞因子。但I1-10可与Breg细胞表面CD80/CD86信号产生相互作用从而减轻了对Th1细胞的抑制。Breg细胞亚群异质性：在小鼠中：已经鉴定出了两种Breg细胞亚群。第一种是BIO细胞亚群，其表征为CD19hiCD1dhiCD5+;第二种是T2-MZP细胞亚群，表征为CD19+CD23+CD21+CD1dhio两种Breg细胞亚群都分泌I1-10,抑制T细胞增殖和IFN-源口TNF-阴勺产生。在人体中：能产生I1-IO的B细胞亚群包括：CD24+hi

8、CD27+B细胞、CD24hiCD38hiB细月包、CD27intCD38hi浆母细月包、CD19+TIM1+B细月包和CD38+CD1d+IgM+CD147+B细月包，等等。产生I1-10的Breg细胞通常表达不同水平的CD24、CD27和CD1d0所有这些细胞都能抑制促炎反应。但同时，这些B细胞亚群中只有大约20%的B细胞产生I1-10。其中例如：Breg1细胞：表征为CD25+hiCD71hiCD731oo可通过产生过敏特异性IgG4抗体和抑制过敏原特异性T细胞增殖来维持过敏原耐受性。CD24hiCD38hiBreg细胞：受至IJCD1d的介导。对于保持不变的自然杀伤样T(iNKT)细胞

9、的数量和活性至关重要。Breg在自身免疫性疾病中的作用：Breg细胞数量和/或功能缺陷与小鼠各种自身免疫性疾病相关，自身免疫的严重程度与Breg细胞数量呈负相关。其作用有两种假设：(1)Breg细胞缺乏导致其引起的免疫抑制反应减弱，由此加剧炎症反应。(2)慢性炎症是导致Breg细胞数量和功能下降的原因。小鼠模型显示：与野生型(WT)小鼠相比，B细胞特异性I1-IO缺乏的嵌合小鼠患有更严重的关节炎和EAE,分别伴有Th1或Th17细胞反应增加。小鼠Breg细胞亚群的过继转移已被证明可以抑制自身免疫性疾病,如EAEx关节炎和狼疮。炎症细胞因子，如I1-6,I1-21,I1-1b,IFN-cIFN-

10、陆口B细胞激活因子(BAFF),诱导Breg细胞扩张。CD40或T1R的激活可增加这一效应。但同时,B细胞长期暴露于高剂量的促炎细胞因子会导致Breg细胞功能下降。在临床患者中观察到：S1E患者在循环中的Breg细胞数量和功能上存在缺陷,这是由于未成熟的CD19+CD24hiCD38hi缺乏向Breg细胞的分化。RA患者的Breg细胞数量与疾病的活动性和严重程度呈负相关。与未治疗或对治疗无反应的患者相比,对利妥昔单抗I消耗B细胞）有反应的天疱疮患者体内产生CD24hiCD38hiB细胞和I1-10的频率更高。Breg细胞有可能帮助利妥昔单抗耐药天疱疮患者重新获得耐受性。MS患者的临床体征由于产

11、生I1-10的Breg细胞的扩增而减轻。此外，与康复患者和健康个体相比，复发缓解型MS患者中产生I1-Io的B细胞显著减少。Breg作为细胞疗法的缺点：没有明确的细胞表面标志物或谱系定义转录因子来定义Breg细胞。无法找到独特的转录因子，以及Breg细胞表型的多样性，支持了抑制B细胞是反应性而不是谱系特异性的假设。反应性指的是，在适当的刺激条件和时间下，任何类型的B细胞都可能响应正确的环境信号而发育成Breg细胞,也就不存在像Treg一样存在Foxp3这样专门调节其抑制性基因表达的因子。也因此，目前针对性的Breg细胞疗法临床试验较少。其未来开发道路可能和TI1sCAR-M等疗法相近，以整体亚

12、群扩增移植为思路。AutoimmunediseaseBregce11typesStageofstudyEfficiencyS1ECD24h1CD38hjBregce11s+rituximabC1inica1studyImprovedc1inica1responseS1ECD19CD24hiCD38h,Bregce11sC1inica1studyMaintenanceofhomeostatic1eve1sofiNKTce11s.Front.Immuno1.13:1075813.DCregDCreg是中央和外周淋巴器官中的一些DC亚群，诱导耐受或丧失抗原特异性。其主要特征是MHC和共刺激分子的表面

13、表达水平较低，导致其诱导Teff细胞的能力较弱。DCreg细胞的作用：DCreg细胞的最主要作用是诱导自身反应性T细胞失活和Treg细胞分化，有助于维持免疫稳态。同时，其依然保持着向T细胞呈递抗原的微弱能力，同时减少共刺激分子CD40sCD80和CD86的表达和促炎细胞因子的产生，如I1-12oDCreg细胞还增加其抑制分子（ID。PD-11和CD951）和抗炎细胞因子（I1-IO,TGF-b）的水平。DCreg细胞对成熟信号具有抗性。DCreg细胞通过多种机制增强免疫耐受，包括Treg细胞的产生、T细胞凋亡诱导、T细胞无反应性诱导和T细胞反应的抑制。诱导DCreg表达免疫耐受的因子众多，包括

14、：TRAI1（TNF受体凋亡诱导配体）、ID0、I1-IOs抑制性受体CYP24A1和CD3001FsTGF-WB和CC12等。诱导DCreg细胞产生Treg细胞的能力的关键因素包括：血管活性肠肽(VIP)s胸腺基质淋巴生成素(TS1P)、雌激素、GM-CSFs结合免疫球蛋白蛋白(BiP)、TNF-喷口前列腺素E2等。基因编辑也可以实现这种诱导。自免中的作用：DC在免疫耐受中具有双重作用：在促炎细胞因子存在时，DCs刺激Teff细胞；在抗炎细胞因子存在的情况下,DCs可诱导T细胞失能并诱导Treg细胞生成；通过B细胞和Th细胞之间的串扰来间接调节自身抗体的产生。在人类中已经发现了多种具有免疫调

15、节功能的DCreg细胞亚群，例如：血液和肝脏中的CD1c+CDCS和人类皮肤中的CD141+CD14+DCsoDCreg疗法的一般机制是：(1)通过耐受信号,包括抗炎细胞因子和凋亡细胞，使未成熟DC分化为DCreg细胞，从而表达PD-11sI1-10和TGF-,阻断Teff细胞增殖，同时诱导Treg细胞分化，达到抑制自身免疫反应的目的。(2)DCreg细胞可以通过分离人外周血单核细胞并与I1-4、GM-CSFs维生素D3和I1-IO培养来产生。AutoimmuneDCregce11therapyStageofPatientStatusdiseasestudyNo.to1DCstaintingCD80,CD86,CD40PhaseI10Comp1etedparticipantsto1DCstargetingCD80,CD86tCD40PhaseII24Notyetrecruitingparticipantsto1DCsandProinsu1inc-IoadeciVitD3-to1DCPhaseI10SafeandWento1eratedandupregu1ationofB22O+participantsCD1Ic-BYdIpopu1ationAuto1ogousDcS(AVTOO1)Phas