2型糖尿病引起的男性生殖功能障碍病因机制的研究进展2023.docx

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1、2型糖尿病引起的男性生殖功能障碍病因机制的研究进展2023摘要2型糖尿病(type2diabetes,T2D)是一种因胰岛素相对分泌不足或作用障碍导致的代谢性疾病，已成为严重危害人民健康最常见的慢性病之一。我国是糖尿病高发的国家，尤其受高脂高糖饮食的影响，越来越多处于育龄期的男性遭受了此病的困扰。T2D男性患者并发生殖功能障碍会产生性欲减退、阴茎勃起功能障碍、生精障碍、异常射精等。本文就它们的相关机制进行综述，以期为临床上解决此类生殖问题提供借鉴与参考。【关键词】2型糖尿病；男性；氧化应激；胰岛素抵抗；生殖功能障碍生活节奏的加快和生活压力的增加，饮食结构变化和缺少体育运动等，加速了超重和肥胖人

2、群基数的增大。糖尿病由于起病隐匿，伴随慢性并发症表现目病程710年内可出现男性生殖功能障碍,已成为继心血管疾病、肿瘤、消化疾病之后的严重危害国民健康的全球性非传染性慢性疾病。虽然糖尿病的患病率在某些亚洲国家(如日本)较低(13人中约有1人)，但在我国发病率较高，且呈迅速增长趋势。其中，2型糖尿病(type2diabetes,T2D)是严重影响男性生殖健康的、极大威胁人们生活状态及质量的主要类型，它因胰岛素分泌相对不足或胰岛素抵抗(insu1inresistance,IR)致胰岛素利用率降低及机体代谢紊乱1o据国际糖尿病联盟公布的流行病学数据显示，我国2079岁糖尿病患者绝对人数约为1.409亿

3、，占同期全球糖尿病患病人数的四分之一，呈年轻化趋势，且男性多于女性202019年1月一项基于我国T2D男性生殖功能患者的研究显示，随着患者年龄增加、病程延长、血糖控制恶化可能促进性功能障碍的发展3o虽然目前已有部分预测方法，如糖尿病视网膜病变、血清中脂联素水平、高敏感性C反应蛋白、角膜共聚焦显微镜等4-7,但如何早期发现和预防仍是医学界的难题。本文从揭示T2D致男性性功能障碍的发病机制的角度出发，就T2D合并男性性欲障碍、勃起功能障碍、射精障碍及生精障碍等作用机制进行一一阐述，并提出有效的防治措施，旨在为临床上此类疾病的诊断与治疗提供参考。-T2D合并男性性欲障碍性欲障碍主要表现为性欲望逐渐减

4、退、性活动减少或缺乏。T2D可通过血管神经病变、氧化应激反应、IR代谢综合征等致全身多系统、多器官的病变,从而对性功能产生重要影响8oOztin等9和Sahu等10研究显示，胰岛素刺激下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotrophin-re1easinghormone,GnRH)的表达和分泌，促进下丘脑-垂体-性腺轴(hypotha1amic-pituitary-gonada1axis,HPGA)的功能，诱导促性腺激素(gonadotropin,Gn)分泌。糖尿病患者胰岛素相对分泌不足和IR,导致垂体前叶细胞葡萄糖利用障碍，垂体蛋白合成减少。同时高血糖干扰GnRH的分泌，引起Gn和催乳素的分

5、泌减少,使得睾丸间质细胞或支持细胞受损，进而使睾酮的分泌显著减少，然后通过降低HPGA的负反馈效应,使卵泡刺激素(fo11ic1e-stimu1atinghormone,FSH)和黄体生成素(1uteinizinghormone,1H)水平升高。伴随糖尿病病情进展，男性生殖器官发生器质性病变，睾丸间质细胞和支持细胞损伤进一步加重，FSH和1H分泌逐渐降低，最终导致男性性欲减退。而补充睾酶可使T2D诱导的雄激素缺乏症男性血液中的总睾酮水平恢复正常11-120胰岛素缺乏或功能不足还会引起下丘脑信号异常和神经激肽B(Kisspeptin)表达失调13O一般而言，在下丘脑GnRH神经元中G蛋白偶联受体

6、54(G-protein-coup1edreceptor,GPR54)与Kisspeptin结合，形成KisspeptinGPR54复合物，激活HPGA,引起GnRH分泌。已有研究表明，T2D男性患者血液中Kisspeptin浓度降低，而Kisspeptin表达降低诱导下丘脑GnRH分泌减少，最终导致性腺功能减退症9,14o止矽卜，神经生长因子(neurongrowthfactor,NGF)可显著改善高血糖诱导的类固醇激素急性调节蛋白和细胞色素P45011A1的下调，上调睾酮生物合成关键酶，有效改善T2D诱导的低睾酶和性功能障碍结局7,15oT2D还会引起男性性高潮减少。这是由于糖尿病患者长期

7、慢性病情改变导致患者心理应激,如焦虑和抑郁行为。该心蛔激可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴、自主神经系统和免疫系统，各系统相互影响，促使皮质醇、肾上腺素和炎症因子分泌增加，使患者自主神经损伤，阴部感觉神经传出的刺激减弱,产生性高潮缺乏的表现。同时5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是传递兴奋的神经递质，糖尿病导致5-HT2A受体数量减少、受体敏感性降低，兴奋传导减弱，进而导致性高潮减少16-17,最终导致患者启动和维持性行为的意愿降低、性高潮减少、勃起功能障碍18-19o而经降糖药物治疗后性欲、勃起功能、性高潮、射精快感等均显著升高。因此，长期良好的血糖控制有助于性功能的恢

8、复200二T2D合并男性勃起功能障碍在T2D患者中，勃起功能异常影响了近三分之二的男性。勃起功能障碍的严重程度随着年龄、糖尿病病程、血糖控制不良以及微血管或大血管并发症的出现而增加210T2D引起的男性勃起功能障碍的机制可归因于氧化应激反应的产生。氧化应激产生大量的氧自由基，通过氧化蛋白质、脂质和核酸，并产生有毒的副产物，如一氧化氮(nitricoxide,NO活性氮(reactivenitrogenspecies,RNS)以及4-羟基壬烯醛(4-Hydroxynonena1,HNE4)等，它们的分泌相互竞争。NO作用于血管平滑肌细胞，具有扩张血管的作用。当No分泌相对降低，HNE4和内源性内

9、皮素(endothe1itin,ET)分泌增加，会导致阴茎勃起时动脉供血不足,或者关闭不严,海绵体内压不足，阴茎勃起硬度下降等22-230此外，氧自由基与晚期糖基化终末产物(advancedg1ycosy1ationendproducts,AGEs)和血管内皮细胞中的NO相互作用，诱导过氧亚硝酸盐阴离子的分泌，直接干扰线粒体DNA和RNA复制和损伤,导致线粒体结构破坏和功能障碍，葡萄糖氧化减弱,ATP合成减少240线粒体损伤进而导致活性氧自由基(reactiveoxidespecies,ROS)的产生，由于过度氧化产物诱导醛糖途径被激活,结果葡萄糖转化为山梨醇,烟酰胺腺噤岭二核甘酸磷酸被消耗，

10、谷胱甘肽水平降低，进一步加剧氧化应激,并结合微循环障碍引起神经系统病变。感觉神经变性和性刺激冲动减弱，同时副交感神经活动减少或缺失，从而引起海绵体平滑肌舒张功能障碍15,引起血液循环障碍，导致勃起功能异常。Trebaticky等25研究表明，糖尿病患者勃起功能与氧化应激、激素脂联素和内皮功能障碍标志物ET之间有关，其中慢性炎症和ET参与内皮功能的调节作用以及脂肪组织中的脂联素的抗炎作用不可或缺。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的葡萄糖、AGEs、内啡肽和体质量指数等水平升高。脂联素水平降低、内皮细胞一氧化氮合酶(endothe1ia1nitricoxidesynthase,eNOS)代谢抑制，内

11、皮细胞合成和释放NO和环磷酸鸟苗(cyc1icguanosinemonophosphate,cGMP)减少,ETsAGEs分泌增加，ET/NO失衡，致使内皮功能损伤26,阴茎海绵体中血管平滑肌舒张功能降低、血管壁增厚，管壁弹性降低及管腔狭窄，血管阻力加大。男性生殖器微循环障碍，结合氧化应激可导致男性生殖功能障碍，但具体机制目前暂未完全阐明，需进一步探索。T2D诱导的代谢综合征，其中最为突出的表现是血糖浓度偏高。血糖浓度偏高可引起全身多器官、多系统病变，而生殖器病变是目前研究的热点。DeYoung等27观察到血糖浓度偏高可显著减少平滑肌缝隙连接蛋白表达，降低缝隙连接的通透性。同时阴茎海绵体平滑肌

12、内-肌动蛋白和小窝蛋白-1的表达量显著降低,致使阴茎海绵体平滑肌弹性纤维破坏和舒张功能受损。而高糖环境诱导的细胞外基质重构，导致阴茎畸形及功能异常。Dhage等4指出，与非性功能障碍患者相比，T2D患者周围神经纤维密度、长度及振幅均下降。阴茎神经形态改变，神经敏感性降低。同时糖尿病可引起山梨糖醇代谢旁路代谢改变、动脉硬化和神经营养供应紊乱,致糖原沉积，躯体神经鞘细胞的基底膜增厚，轴突的解体导致感觉和运动神经损伤，而盆腔交感神经的脱髓鞘导致交感神经的抑制，最终导致性功能障碍28-29o一系列针对T2D男性患者的研究显示，T2D患者均出现不同程度的肥胖、勃起功能障碍和性腺功能减退，而患者每日服用治

13、疗剂量的利拉鲁肽和二甲双胭,补充生理剂量睾酶可明显改善T2D患者的这些症状21,30-31o这可能是由于睾酶的减少影响线粒体功能，促进糖尿病的发生和进展320但具体的治疗机制不明，需进一步探索。.T2D合并射精障碍糖尿病可致支配膀胱及尿道内括约肌的交感神经传出纤维损伤、会阴部横纹肌收缩力量减弱，尿道外括约肌收缩增加，使射精阻力增加。T2D患者自主神经异常，导致参与射精控制的中枢和周围神经递质异常。同时高糖环境使前列腺平滑肌肾上腺素能受体增加，刺激增大，产生的氧自由基增多，致尿道球部海绵体肌和坐骨海绵体肌和盆底肌群损伤，进而导致膀胱劲括约肌收缩减弱，外尿道括约肌异常收缩，引起性高潮时膀胱颈闭合困

14、难，精液排出阻塞并返回膀胱，出现逆行射精33-34o研究显示,射精功能异常与雄激素、5-HT、甲状腺激素、催产素、泌乳素、生长因子等分泌异常有关。有研究显示，泌乳素参与调解IR和葡萄糖稳态，正常范围内较高的泌乳素水平在T2D发病机制中起保护作用350T2D患者血清泌乳素水平较健康人明显降低。同时研究显示，T2D患者血中催产素酶活性的增加导致催产素水平明显降低。通过鼻内途径给予催产素或泌乳素可以改善胰岛素敏感性和胰岛细胞功能,改善脂代谢和糖代谢36-37o催产素在男性性活动中激增,在射精期间或射精后不久达到峰值。催乳素、雄激素也会随着催产素的增加而增加性高潮38,同时5-HT代谢参与射精控制,高

15、血糖导致的5-HT2C受体敏感性降低可促进早泄的发生16,这表明它们可能作为周围生殖器官的神经内分泌物参与射精反射。已有研究表明，甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退会增加男性性功能障碍的发生率39OGU疑40观察到促甲状腺激氨thyroid-stimu1atinghormone,TSH）与T2D在男性中呈强负相关，TSH及游离甲状腺激素在糖尿病患者中浓度较低，而延迟射精及不射精的发病率随之增加。由此可见，射精功能异常是T2D致多系统病变的综合表现,临床上可作为糖尿病严重程度的判断指标。四T2D合并男性生精障碍T2D患者的胰岛素相对分泌不足和IR可损害性腺轴，GnRHsFSHs1H和睾酶分泌减少，导

16、致男性精原细胞和生殖器官的结构损伤33,如睾丸曲细精管变形生精细胞脱落，数量减少；管壁变薄，管腔增大，曲细精管基膜畸形、变薄，甚至破裂；曲细精管之间的间隙增加，睾丸间质萎缩，睾丸间质细胞体积较小，胞质减少，胞核皱缩，异染色质增加41,最终表现为精子浓度和活力降低42-440以往的研究表明，FSH可促进支持细胞增殖，使睾丸及附睾局部形成较高的睾酮浓度，维持精原细胞和初级精母细胞的合成，加速精子的正常发生450已有研究证明，1H可促进间质细胞增殖和分化，随着年龄的增长间质细胞会逐渐丢失，随着T2D病情进展,睾丸整体细胞体积减小和数量减少,表现出生精小管组织紊乱的迹象，如上皮脱落、支持细胞空泡化和生殖细胞变性；而T2D患者下丘脑和垂体功能下降，Gn和1H分泌降低，导致间质细胞的睾酶分泌降低46-470虽然1H的刺激很小，但1H刺激成熟间质细胞产生的睾酮足以启动和维