胃癌手术中保留大网膜的争议与共识2023.docx

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1、胃癌手术中保留大网膜的争议与共识2023摘要大网膜是胃癌腹膜转移的常见部位，为减少术后复发及潜在转移风险，大网膜切除通常作为胃癌根治术的组成部分。然而，大网膜在限制腹腔感染扩散、参与腹膜免疫和减少术后并发症等方面具有重要作用，完全切除大网膜的影响不可小觑。临床上，关于切除大网膜是否能改善病人预后仍存在争议。当前研究结果表明，预防性切除大网膜并不能给早期和进展期胃癌病人带来额外的生存获益，而保留大网膜则可显著缩短手术时间、减少术中失血并降彳氐术后并发症发生率，尤其在腹腔镜手术中。因此，在胃癌手术中是否需要预防性切除大网膜仍有待商榷，保留大网膜或将成为未来胃癌根治术的主流趋势。大网膜是切除还是保留

2、，仍需大规模临床随机对照试验加以验证。大网膜是胃癌转移和复发的常见部位，大网膜转移通常预示胃癌病人预后不良1,传统胃癌根治术中通常预防性切除大网膜以消除潜在的转移灶。随着胃癌研究的深入，根治性胃癌手术范围经历了从小到大、再扩大、然后再缩小的发展历程，旨在不影响病人术后生存率的前提下，采取最佳手术范围。日本临床肿瘤学组(JapanC1inica1Onco1ogyGroup,JCOG)对此进行了多项I期随机对照试验(randomizedcontro11edtria1,RCT)以确认手术风险与获益。JCOG9501试验结果证明进展期胃癌手术中预防性主动脉旁淋巴结清扫相对于常规D2淋巴结清扫并无优势2

3、;JCOG0110试验结果不支持在对无大弯侧侵犯的近端胃癌行全胃切除术的同时进行预防性脾切除3;JCOG1001试验结果则否定了在胃癌手术中行网膜囊切除的价值41目前对于可切除胃癌，手术主要包括根治性胃切除术和区域淋巴结清扫，对于是否应当行大网膜预防性切除仍存争议。越来越多的研究结果表明，预防性切除大网膜并不能提高病人生存率，反而将增加手术风险及术后并发症发生率。本文回顾分析国内外有关胃癌根治术中大网膜保留(gastrectomywithomentum-preservation,GOP)与切除(gastrectomywithomentum-resection,GOR)的相关文献z结合笔者自身的

4、经验，探讨保留大网膜对于胃癌病人的风险与获益，以期为制定胃癌最佳手术方式与范围提供一定的参考。1 大网膜的解剖、组织学及功能特点大网膜是连接于胃大弯和横结肠之间的腹膜皱裳，自胃大弯向下呈围裙状遮盖在小肠、结肠等脏器前方。显微镜下，大网膜主要由两种不同的组织学类型构成：多孔的半透明膜状区域和富含血管的脂肪组织区域。后者存在许多聚集的次级淋巴组织,因其白色结节样外观而被称为乳斑5,于19世纪70年代被发现并命名61乳斑在正常情况下仅有微观尺度，在腹腔炎症刺激时可增大至肉眼可见的大小7Jo组织学上，除乳斑区域外，大网膜均由表面的单层间皮细胞及其下方的血管结缔组织构成，包括胶原纤维、成纤维细胞和多种炎

5、症细胞。间皮细胞层可提供保护性、非黏附性表面以利于腹腔脏器活动80大网膜乳斑则主要由巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞组成，作为一种独特的次级淋巴组织在腹膜免疫中发挥作用9o大网膜具有吸收和清除腹腔内细菌、异物和组织残余的功能，在腹腔受到炎症刺激时，大网膜血流增加，乳斑比例扩大10,通过释放免疫细胞和炎症、止血等趋化物质如血管内皮生长因子11、碱性成纤维细胞生长因子12等，促进腹腔内炎症细胞募集和组织修复再生。正常情况下，大网膜在腹腔脏器和腹壁间形成一层机械屏障，并通过间皮细胞产生的组织型纤溶酶原激活物，可防止发生腹腔粘连13;而在腹膜受损时，腹膜纤溶系统平衡被打破，大网膜局部纤维蛋白渗出引起炎症细

6、胞迁移到损伤部位，受损区域周围胶原蛋白沉积，形成网膜粘连14,从而包裹病灶以限制感染扩散，减轻弥漫性腹膜炎，故大网膜又有腹膜卫士之称。2 大网膜在肿瘤免疫中的作用大网膜与胃癌、结直肠癌及卵巢癌等多种恶性肿瘤的腹腔内播散及复发密切相关15-17z病人常因癌细胞在腹腔内的广泛种植转移所引起的顽固性腹腔积液、腹痛和肠梗阻导致预后不佳。据统计，60%胃癌病人的死因是腹膜转移11解剖学上，大网膜与胃、结肠等原发病灶位置紧邻，受重力作用易发生癌细胞种植转移；其次，大网膜参与腹腔体液交换、溶质转运、炎症反应等过程18,使得腹腔脱落的癌细胞优先在大网膜定植和转移19-21o然而,大网膜上同样存在巨噬细胞、淋巴

7、细胞等抗肿瘤免疫细胞,主要集中于乳斑18z22o乳斑内的巨噬细胞可在肿瘤刺激下增殖分化为肿瘤相关巨噬细胞(tumorassociatedmacrophageszTAMs),发挥抗肿瘤免疫活性23o大网膜表面的间皮细胞与乳斑巨噬细胞共同构成了抵御癌细胞种植转移的第一道防线。一方面，间皮细胞的结构和功能在抵抗癌细胞黏附和定植中发挥抗肿瘤作用24,另一方面，由于间皮细胞同时具有上皮细胞和间充质细胞的特点，在肿瘤细胞和TAMs诱导的间皮细胞损伤后易发生上皮-间质转化和肌成纤维转化25-26,导致间皮细胞层完整性降低，增加癌细胞黏附和定植的机会。其次，在肿瘤进展过程中，TAMs经历了从具有抗肿瘤作用的M

8、1到具有免疫抑制作用的M2的表型转换，其抗肿瘤活性降低而促肿瘤血管生成和转移作用增强27-28o乳斑周围大量的脂肪细胞则可为肿瘤细胞提供能量来源,从而促进附着的肿瘤细胞生长29o快速增殖的肿瘤细胞在乳斑内形成的缺氧微环境，通过上调缺氧诱导因子-Ia(H1F-Ia)、血管内皮生长因子(VEGFX肿瘤坏死因子-a(TNF-a)等信号通路，进一步促进肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖及形成更具侵袭性的细胞表型30-32总体而言，大网膜间皮细胞、乳斑及其中以巨噬细胞为代表的免疫细胞,具有一定的抗肿瘤作用7,但同时上述结构及大网膜脂肪细胞，在一定条件下可为肿瘤细胞的黏附、增殖、血管生成提供适宜的微环境和能量来源

9、33o3保留大网膜的探索与争议1910年英国外科医生Groves首次报告了网膜囊切除34,指出包括网膜囊及大网膜在内的全网膜囊切除对于系统性淋巴结清扫的必要性35,此后，在胃癌手术中行网膜囊与大网膜切除在世界范围内得到公认和普及。1990年以来，基于实验室和小规模临床研究结果，单纯切除大网膜而保留网膜囊的胃癌手术得到了越来越多的术者采用。日本JCOG1001试验结果证实联合网膜囊切除并无额外的生存获益，因而否定了在胃癌手术中行网膜囊切除4,360但对于是否需要预防性切除大网膜，目前仍存争议。对于已发生肉眼可见大网膜转移的胃癌病人，根据第15版日本胃癌处理规约37,记为腹膜转移（P1a）,包含在

10、远处转移（M1）中，其肿瘤分期已达IV期，难以通过手术达到根治性切除目的。而姑息性胃切除术+术后化疗已被证实与单纯化疗相比并无生存获益38o此类病人预后较差，切除大网膜无法降低肿瘤复发风险和改善病人预后，应首选全身化疗或联合腹腔化疗等转化治疗。而对于无肉眼可见大网膜转移的病人，术前或术中评估通常难以判断微观尺度的转移灶。一方面，基于肿瘤学及预后的考虑，部分学者主张行预防性大网膜切除以根除潜在的微转移灶39-411另一方面,大网膜在限制感染扩散、减少腹膜粘连、维持腹腔稳态及参与抗肿瘤免疫方面均发挥重要作用13,18,42-43,完全切除大网膜可能增加病人术后并发症风险并破坏大网膜抗肿瘤作用。因此

11、，预防性切除网膜的获益与风险值得再次考量。3.1 T1-2期胃癌手术中保留大网膜已基本达成共识对于T1-2期胃癌，由于病变浸润深度未及浆膜下层和浆膜层，因此理论上不存在肿瘤细胞脱落进入腹腔并转移至大网膜的可能，保留大网膜并不影响手术根治性效果。临床研究结果亦显示，T1-2期胃癌病人大网膜转移相当罕见，接受GOP和GOR的早期胃癌病人手术淋巴结清扫数量相似,术后生存率及复发率接近，差异均无统计学意义44-480因此，胃癌根治术中保留大网膜对T1-2期胃癌病人预后并无不良影响。第6版日本胃癌治疗指南指出,对于cT1-2肿瘤,可距离胃网膜血管弓3cm切断以保留结肠侧的大网膜49-50o2023年国家

12、卫生健康委员会发布的胃癌诊疗指南(2023年版)有关保留大网膜的建议与之一致。目前而言，对于术前分期为T1-2的胃癌病人，保留大网膜的胃癌根治术是安全而有效的治疗手段，已基本达成共识。3.2 T3-4a期胃癌手术中预防性切除大网膜不改善病人预后为研究保留大网膜对T3-4期胃癌病人预后的影响，Hasegawa等51对196例进展期胃癌病人进行了基于倾向性评分匹配(propensityscorematching,PSM)的回顾性队列研究，对于其中132例术后病理学分期为pT3-4a的病人，GOR组和GOP组在3年及5年无复发生存率(re1apse-freesurviva1zRFS)方面,差异无统计

13、学意义(P=0.668,P=0.949),两组在复发率方面差异亦无统计学意义(P=0.863),均以腹膜为最常见复发部位。该研究表明，对于T3-4期胃癌病人，保留大网膜并不会增加病人腹膜复发风险及影响病人预后。该团队在此研究基础上,自2011年起开展了对进展期胃癌病人保留大网膜的胃癌根治术临床疗效的期ReT研究(TOP-GTria1,MIN000005421)52z研究对象为251例cT2-4aN0-2的胃癌病人。2023年发表的短期结果52显示，截止次要终点两组均无病人死亡，总生存率(OVeraI1surviva1zOSRFS等生存数据仍需待试验主要终点结果。针对cT3-4的进展期胃癌，Ri

14、等53进行的一项多中心回顾性队列研究通过PSM筛选出526例行根治性胃癌手术的cT3-4病人,GOR和GOP组各263例，结果表明两组5OS(77.1%vs.79.4%,P=0.749X5年RFS(73.7%vs.74.1%,P=0.914)差异均无统计学意义，两组复发率接近(26.3%vs.25.9%,P=0.920),均以腹膜复发最多见。多项回顾性研究结果支持上述结论54-56,即接受GOP的T3-4期胃癌病人在3年和5年OS及RFS方面与GOR组相似，差异均无统计学意义；两组复发率接近且均以腹膜为最常见复发部位。因此，对于cT3-4的进展期胃癌而言，切除大网膜并不能带来额外的生存获益，保

15、留大网膜亦不会增加腹膜复发的风险，腹膜复发与否以及肿瘤优先转移复发部位并不取决于大网膜是否切除。对于cT3及以上的局部进展期胃癌，日本、欧洲及美国的胃癌治疗指南尚未就术中是否进行大网膜切除达成共识。第6版日本胃癌治疗指南对于在T3及以上胃癌手术中切除大网膜为弱推荐49o欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南未就大网膜切除与否给出建议570而美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤临床实践指南则建议不论肿瘤分期都切除大网膜和小网膜580就目前研究结果而言，相对于传统切除大网膜的胃癌根治术，T3-4期保留大网膜的胃癌根治术在预后方面的非劣效性已得到初步验证。因此对于无肉眼可见大网膜转移的病人，目前认为可不进

16、行预防性切除,保留大网膜不影响手术根治性。首先，在距胃网膜动脉弓3cm外切断大网膜即可实现对沿胃网膜动脉走行的胃大弯侧淋巴结的完全清扫56,GOP组术中淋巴结清扫数量与GOR组相近，差异无统计学意义46-47,52-53z55-560其次，GOP组与GOR组病人相比，术后3年及5年生存率差异无统计学意义；再次，病人术后复发风险及首次复发部位与大网膜切除与否无关，均以腹膜复发最常见51,53-56o因此，预防性切除大网膜并不能改变胃癌优先转移部位和风险,对于腹膜转移和复发并无预防作用，保留大网膜不会增加术后复发风险。对怀疑癌细胞有腹腔播散的胃癌病人，应行腹腔镜探查和腹腔脱落细胞学检查，如术前明确诊断单纯腹腔脱落细胞学阳性（CY1）,应首选术前转化治疗，待腹腔脱落细胞学结果转阴