2024胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病后强化治疗.docx

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1、2024胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗2型糖尿病后强化治疗近年来，2型糖尿病（T2D）的管理发生了范式转变。胰高血糖素样肽受体激动剂（G1P-1RA）已越来越多地用作一线治疗或二甲双服后不久的首次注射，而基础胰岛素（BI）通常在G1P-IRA治疗失败后开具处方，无论是否口服降血糖药物（OHA在某些情况下，这种强化方法预期或替代基础推注（BB）方案1。通过一种独特的葡萄糖调节胰岛素合成和分泌的机制，以及葡萄糖介导的胰高血糖素抑制、增强?细胞功能、延迟胃排空和对饱腹感的影响，G1P1RA已显示出显著的降血糖功效，不会增加低血糖风险，同时有助于减肥2。G1P-1RA主要控制空腹和餐后高血糖，取决于长

2、期或短期作用3。BI是通过减少糖异生来降低空腹血糖（FBG）,从而降低糖化血红蛋白（HbAIc）的最有效选择之一。多年来，最广泛使用的BI是甘精胰岛素（gargine）100U/m1,这是一种第一代基础胰岛素（1BI）,其疗效和安全，囹包括心血管）已得到充分证实。近年来,第二代基础胰岛素（2BIs）（甘精300U/m1和德格地deg1udec100U/m1）已经问世。EDITION和BEGIN注册项目证明，与IB1S相比，2BIs提供了类似或改进的疗效和更好的安全性5,这是因为它们改进了药代动力学/药效学前文件，转化为临床益处6。几项随机临床试验（RCT）的结果支持BI与G1P-IRA以自由或

3、固定剂量组合的方式联合使用，靶向糖尿病的不同潜在缺陷7-10。有证据表明，在G1P-IRA中自由组合添加B1可以有效降低HbAIc,尽管会导致一些体重增加11-12。最近，随机对照试验数据支持G1P-IRA和BI治疗的自由或固定比例组合的协同作用13-14。到目前为止，BI和G1P-1RA有两种不同的固定比例组合(FRC):甘精100U/m1和利西那肽(Iixisenatide)的FRC(iG1ar1isi)或德谷胰岛素和利拉鲁肽(Iirag1Utide)(IDeg1iraIGIar1ixi和IDeg1ira分别在1ii1an和DUA1研究程序中进行了测试。这些项目记录了FRC比单独使用G1P

4、-1RA或BI的单一治疗更能降低HbA1c,并且与任何体重增加或低血糖风险增加无关15-22。缺乏关于G1P-1RA治疗后治疗方法的真实数据，特别是关于BI在强化先前G1P-1RA的治疗中的作用及其在游离或固定组合中的应用的数据。特别是，预计BI治疗会逐渐延迟。因此，关于继续G1P-1RA的患者与中断治疗的患者的比例和临床特征，在G1P-IRA治疗后添加或切换到哪种类型的BI,以及强化的时间，仍有许多问题悬而未决。新近发表一项意大利真实世界研究，评估了接受G1P-1RA治疗的T2D胰岛素初始患者的比例和临床特征，这些患者取消/修改了G1P-1RA的治疗，转而使用BI或FRC,或以自由组合的方式

5、添加BI0该研究入选了32家意大利糖尿病诊所在电子医疗记录中收集了真实世界的数据。主要终点是接受G1P-IRA治疗的胰岛素缺乏的T2D患者中启动(添加或切换)BI的比例。次要终点是：治疗方法、平均BI启动时间、有效性和安全性。在7962例符合条件的患者中，3164例患者使用了BI（39.7%）:67.6%的患者改用BI（22.1%的患者也开始注射13次短效胰岛素），22.7%的患者在维持G1P-1RA的同时添加了BI,9.7%的患者改用G1P-1RA和BI（FRC）的固定比例组合。自首次开具G1P-1RA至BI/FRC处方以来的中位时间为27.4个月。在这项研究中，60.3%的患者没有开始BI

6、/FRC,其中15.2%的患者使用其他口服药物加强了G1P-1RA治疗。所有BI/FRC强化方法的有效性和安全性都有记录，但强化时的HbA1C水平为9.0%,次优BI滴定表明存在临床惰性。随着时间的推移，第二代BI和G1P-1RA方案的使用增加，有效性提高23。这项真实世界的研究为理解意大利人群中先前接受G1P-1RA治疗的T2D患者的不同强化方法提供了重要见解。特别是，目前的研究提供了关于所采用的不同类型的治疗变化、患者概况、涉及BI/FRC的三种主要强化策略的有效性和安全性的有用信息。在中位27个月后，约40%接受G1P-1RA治疗并改变治疗的胰岛素T2D成年患者在强化策略中引入了BIo转

7、换为BI是最常见的方法（67.6%）,即使在最近几年（54.8%）也是如此。这种方法似乎表明了一种保守的策略，因为最近的建议表明，如果HbAIc目标（7%）未达到，则应及时将BI添加到正在进行的G1P-1RA中，以保持G1P-1RA的心肾保护作用27。然而，事后分析提供的治疗方法和有效性的较新情况（近年来重点关注加强G1P-1RA治疗的患者）显示，附加方法（高达26%）和FRC使用（高达19%）有所增加，突出了向联合治疗的轻微转变，尽管在强化治疗时HbAIc水平仍然非常高（在所有队列中为9.0%）o在BI强化时，平均HbA1C水平为9.0%o特别是在SWITCh-BI队列中，患者在强化时控制不

8、佳（平均HbAIc为9.4%）z这突出了临床惰性的问题24。在最近进行的一项现实世界研究中，研究了在现实世界临床实践中启动G1P-1RA或BI治疗的有效性，BI或G1P-IRA的启动通常被推迟，直到患者达到高HbAIC值（8.8%10.3%）25o这项研究还表明，如果患者在开始BI或G1P-1RA的612个月内没有达到控制，尽管给药充足，但在不改变治疗的情况下达到控制的概率很低。因此，如果人们在一年内对任何一种注射疗法都没有得到很好的控制,则应考虑使用额外药物加强治疗和/或改用更有效的疗法25。最新的ADA/ESD和意大利指南26-27广泛认可了G1P-IRA的多种有益作用，其中G1P-1RA

9、代表了既往心血管事件或动脉粥样硬化性心血管疾病患者的一线治疗，其处方与HbAIc水平和/或体重无关。因此,根据本研究考虑的时间范围后的最新证据,即使在没有HbA1c或体重目标实现的情况下，也应继续G1P-RA,这可能是由于对心血管事件的预期预防作用。2BI（主要是G1a-300）的使用在ADD-ON和SWITCH-BI队列中都有很好的记录并有所增加。此外，在最近几年的ADDON队列中，每周G1P-1RA（主要是杜拉糖肽）也有很好的记录并增加。在目前的研究中，BI的三种强化方法在降低HbAIC和空腹血糖(FBG)方面同样有效：在BI治疗12个月后,HbA1c降低约为1%,FBG约为2.5mmo1

10、U45mgd1在所有队列中，HbAIc目标患者的比例在6个月和12个月后显著增加。然而,只有约20%的患者达到HbAIe7.0%的目标,12个月后,43%55%的患者仍有8.0%的HbAIco近年来,ADD-ON和SWITCH-BI方法在HbA1c、FBG和体重方面的有效性有所提高；这些额外的临床益处可能与近年来2BI的大量使用有关，尽管次优滴定的未解决问题仍然存在。可以推测，正如现有文献28-30所报道的那样，更好的结果可能与较全面的2BI与1B1患者的更高依从性有关。在当前研究的患者中，HbAIc靶点缺乏广泛的实现，这很容易归因于滴定下的BIo虽然意大利的另一项研究记录了FRC的次优滴定，

11、但在上述的研究中，发现其他强化方法也存在同样的问题31。事实上，在任何强化策略组的12个月后,剂量约为0.2Kg,这表明需要对1BI和2BI进行进一步的剂量调整。考虑到2BI比1BI安全,因此可以更容易地滴定，这一点尤其重要。特别是关于2BI和每周G1P-1RA的自由组合使用，美国一项真实世界的研究表明，用G1a300加强G1P-1RA治疗是改善血糖控制的有效选择，而不会明显增加低血糖风险。此外，甘精胰岛素300(G1a-300)的强化与门诊资源使用的减少有关32。在ADD-ON队列中，没有观察到体重增加，而SWITCH-BI和-FRC方法与体重增加有关。研究发现与另一项意大利研究中的结果一致

12、，该研究将G1P-IRA以游离或固定组合的形式添加到B1中31。值得注意的是,SWITCh-BI队列中超过20%的患者也开始使用短效胰岛素,通常作为BB方案，这至少可以部分解释对体重的负面影响。另一方面，在ADD-On组中，BI治疗被添加到正在进行的G1P-1RA治疗中，而在SWITCH-Bi组中,G1P-1RA被停止。考虑到众所周知的G1P-IRA对体重控制的影响，特别是在其较大剂量下，如在自由组合中使用，其停用可能导致体重增加也就不足为奇了。对于Switch-Frc方法，较低剂量的g1p-1ra可能有助于解释该组体重增加的原因。可以合理地预期，该队列中仍然频繁使用促分泌剂（35.3%）的情

13、况将随着时间的推移而减少，同时钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SG1T2i）与FRC联合使用的情况也会增加，目的是获得心肾保护33。开始BI/FRC治疗与轻度低血糖事件（血糖3.8mmo11BG70mgd1）的IRs的预期和统计学显著增加相关；同时，值得注意的是，血糖3.0mmo11（BG54mg/d1）发作的IRs在所有队列中都非常低，没有发生严重发作。最后,尽管就其糖化血红蛋白（HbAIC）值而言没有达到目标（约8.0%）,但RESTORe-G数据中60%的患者没有接受胰岛素处方。其中,15.2%的患者通过添加OHA（主要是磺酰眼类药物）加强了治疗，这表明胰岛素启动有延迟的趋势，这是临床惰

14、性的一个已知关键因素24。研究发现，在G1P-IRA治疗后，只有不到40%的患者加强了BI/FRC的治疗，并且在非常高的HbAIc水平下加强了治疗，这是潜在的临床惰性。在缺乏反应的情况下，建议维持G1P-IRA治疗，并及时加强其他治疗，如BI0该研究全面概述了G1P-1RA治疗后在现实世界中采用的强化策略，转为BI是最常见的方法。需要进一步教育BI和G1P-1RA联合治疗的作用，以在正确的时间优化T2D治疗。尽管观察到滴定不足，但在日常临床活动中添加或改用BI或FRC的有效性和安全性已得到证明。根据该指南，为了克服临床惰性，鉴于BI强化的有效性和安全性已被证明，及时添加和滴定G1P-1RA的新BI类似物以及适当使用FRC可被视为有价值的治疗选择之一。参考文献：略