脑源性神经营养因子BDNF诱发癫痫机制的研究进展.docx

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1、脑源性神经营养因子(BDNF)诱发癫痫机制的研究进展肖秋杰综述I，黄灵审校21 .右江民族医学院，广西百色，533000；2 .右江民族医学院附属医院神经内科，广西百色，533000【摘要】癫痫是常见的神经系统疾病之一，目前关于其发病机制尚未完全明确。近年来，大量的研究表明脑源性神经营养因子(BDNF)在癫痫的发生和发展过程中发挥了重要作用。BDNF通过激活酷氨酸蛋白激酶B(TrkB)及p75神经营养因子受体(p75NTR)从而促进神经元细胞死亡、改变神经元兴奋性/抑制性平衡(EIba1ance),调节MiCrORNA的表达、诱导海马体内苔葬纤维的异常发芽和突触重构等来进一步诱导癫痫发生。本综

2、述通过回顾对癫痫动物模型及癫痫患者的研究报道,从而揭示BDNF参与介导癫痫的可能机制,为癫痫治疗新靶点提供参考依据。【关键词】BDNF;癫痫;癫痫持续状态;机制;研究进展ResearchProgressonthemechanismofepi1epsyinducedbyBrain-derivedNeurotrophicFactor(BDNF)eXIAOQiujie1,HUANG1ing2o1YoujiangMedica1UniversityforNationa1ities,GuangxiBaise,533000；2.DepartmentofNeuro1ogyAffi1iatedHospita1o

3、fYoujiangMedica1UniversityforNationa1ities,GuangxiBaise,533000(AbstractEpi1epsyisoneofthecommonneuro1ogica1diseases.Atpresent,itspathogenesisisnotcomp1ete1yc1ear.RecentstudieshaveshownthatBrain-derivedneurotrophicfactor(BDNF)p1aysanimportantro1eintheoccurrenceanddeve1opmentofepi1epsy.BDNFcanfurtheri

4、nduceepi1epsybypromotingneurona1ce11deathactivatingTyrosineproteinkinaseB(TrkB)andP75neurotrophicfactorreceptor(p75NTR)changingneurona1excitabi1ity/inhibitoryba1ance(E/1ba1ance)regu1atingtheexpressionOfmiCrORNA、inducingabnorma1sproutingofmossyfibersinhippocampussynapticremode1ingandsoon.Thereviewrev

5、iewstheresearchreportsonanima1mode1sofepi1epsyandpatientswithepi1epsy,soastorevea1thepossib1emechanismofBDNFinmediatingepi1epsy,andprovidereferencebasisfornewtargetsofepi1epsytreatment.KeyWordBDNF；Epi1epsy；StatusepiIepticus；Machinism;Researchprogress癫痫是一种严重的慢性和使人衰弱的脑部疾病，其对病人的神经系统、认知、心理和社会适应都带来不利的影响。

6、癫痫的发病率是仅次于脑卒中、老年痴呆的一种可发生于各个年龄段人群的慢性疾病，我国癫痫患病率大约为7.2%。U1癫痫发生是一个复杂的过程，涉及一系列复杂的细胞和分子过程。BDNF是“神经营养”家族的第二个成员，它是一种调节哺乳动物健康和疾病中神经元功能(神经元发育、存活和可塑性，突触结构和活性)的关键因素|2口。BDNF广泛分布于中枢神经系统(CNS),在星形胶质细胞、小胶质细胞、纹状体、大脑皮层、小脑以及信号活跃和发作频繁的区域有表达，特别在与癫痫发作易感性相关的大脑区域(例如海马和内嗅皮层)有高表达叫然而，关于BDNF在癫痫中的功能一直存在争议。一些研究表明BDNF可以显著减少癫痫发作，修复

7、癫痫引起的神经元损伤，改善认知及行为异常。然而大量的证据表明BDNF是一种致痫因子。因此，本文从细胞和分子角度对BDNF如何导致癫痫的发病机制展开综述。1 BDNF的概念及其分子结构Purves等网于1988年首次提出“神经营养蛋白”一词，目前发现的神经营养蛋白主要有基金项目：广西高校中青年教师基础能力提升项目(编号：2018KY0439)通讯作者：黄灵，副主任医师，硕士,研究生导师，Emai1:神经营养蛋白3(NT-3)、NT-4、BDNF和神经生长因子(NGF)四种。其中，BDNF的首次纯化是在1982年德国神经生物学家Brade等从猪脑中提取。现已知的人类BDNF基因定位于11q13,其

8、前体为247个氨基酸残基前多肽原，是由一个含18个氨基酸残基信号序列以及一个含IIO氨基酸残基前序列(PrOBDNF)和一个含119氨基酸残基的成熟序列(mBDNF)构成，其分子量为13KDa,等电点为9.99,链内有3对二硫键，在体内以二聚体的形式存在U叫在本综述中，我们重点对BDNF展开描述，它被认为在许多与脑相关的病理状况中起着至关重要的作用。2 BDNF致I1痫的相关机制2.1 BDNF受体及信号通路BDNF可以以前体(PrOBDNF)或成熟形式(mBDNF)分泌，其分别结合两种不同受体(p75NTR和TrkB)。不同形式的神经营养因子可以通过与不同的受体结合发挥生物学作用，优先激活不

9、同的受体以诱导细胞存活或死亡W1对信号通路的研究表明，基底前脑神经元暴露于前神经营养因子或成熟的神经营养因子明显激活了不同的通路，分别与诱导C-JUnN末端激酶(JNK)磷酸化和半胱天冬酶-6(caspase-6)和CaSPaSe-3裂解的前神经营养因子，以及诱导蛋白激酶B(AktB)和细胞外信号调节激酶(Erk)磷酸化的成熟神经营养因子1。2.1.1 BDNF与rkB有证据表明，特定大脑区域中TrkB信号传导的上调可能是导致病理生理过程中诱导持续的分子和细胞变化的基础。大多数BDNF信号传导是通过识别TrkB受体而发生的，该受体与多种信号通路偶联，包括有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/蛋白

10、激酶C、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)和磷脂酶Cy等，进而促进神经元增殖、分化和存活以及神经递质释放和突触可塑性。BDNF也可通过其同源受体TrkB以促进几类抑制性中间神经元的功能，包括生长抑素(SST)、神经肽Y(NPY)、P物质和皮质中的皮质抑素(COrt)等“4i5J,这暗示了BDNF信号传导对于调节EZIBa1ance至关重要。BDNF受体TrkB的激活促进了由癫痫持续状态(SE)引起的癫痫发生。UnSain,N等I通过注入功能阻断抗体、反义寡核昔酸和重组人BDNF蛋白证明了BDNF是SE后神经元损伤的正调节剂。在撅叶癫痫(T1E)小鼠的齿状回和CA3区域中观察到BDNF和TrkB蛋

11、白的急剧增加，证明了BDNFZTrkB通路的上调至少部分是导致癫痫发生的原因叽GUmei1iu等网证明了SE诱导的TrkB信号增强不仅会导致癫痫反免发作，而且还会使受试者容易表达焦虑样行为。TrkB抑制剂己用于治疗TrkB过度激活的多种疾病，特别是T1EI。2.1.2 BDNF与p75NTRp75RR是肿瘤坏死因子(TNF)的一员，它可以介导许多不同的细胞功能，例如细胞存活、凋亡和轴突生长，常见的p75NTR与细胞死亡有关12叫除mBDNF的促癫痫作用外，毛果芸香碱诱发癫痫发作后ProBDNF和p75NTR显着增加，且在随后的神经元丢失和癫痫发展中的起重要作用。p75NrR介导的细胞凋亡被认为

12、是癫痫发生的介质，神经营养因子原(即Pro-NGF和PrO-BDNF)一旦释放优先结合并激活p75NT并在癫痫发作后在凋亡神经元中上调】。Riffau1t等22)证实了当在小鼠大脑发育过程中增加的ProBDNFp75NTR信号传导可在成熟神经元细胞中以氯化钾共转运蛋白2(KCC2)依赖性方式维持去极化的Y-氨基丁酸(GABA)反应，可增加小鼠癫痫发作的易感性。此外，SE后的ProBDNFp75NTR反应选择性下调KCC2促进氯化物的体内稳态失调，导致GABAA受体的兴奋作用并促进癫痫样放电。这些结果均表明ProBDNFp75WR在癫痫发生机理中起关键作用。2.2 BDNF与GABA、神经元谷氨

13、酸(G1II)突触传递调节的异常在许多脑部疾病的发病机制中起作用，例如癫痫、帕金森病等因1。致痫机制的一种假设是兴奋性和抑制性神经递质之间的不平衡，最终导致癫痫发作阈值降低。众所周知BDNF是突触成熟、可塑性和信号传导的调节剂，其结果是破坏神经元网络中兴奋和抑制之间的平衡，这可能导致不适当的神经元放电并最终产生自发性、狂发性癫痫发作。2.2.1 BDNF与GABAGABA是主要的抑制性神经递质。在成熟健康的哺乳动物神经元网络中，GABA通过作用于GABAA和GABAB受体(GABAAR,GABABR)来介导突触抑制。GABAAR是大脑中主要的抑制性神经递质受体，它的多个亚基表现出区域性、发育性

14、和疾病相关的表达可塑性。具体来说，已经表明24小时的BDNF暴露以类似于T1E模型中所见的方式直接调节培养中海马神经元中的(X-亚基水平，导致GABAAR1亚基表达减少和GABAARa4增加表达。IngridV.1und等网报告了癫痫引起的与癫痫相关的GABAARa1亚基表达减少是由JanUS激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)通路介导的，该通路由BDNF调节。KayaXU等(妁发现GABAAR1亚基的降低可能与杏仁核点燃的耐药癫痫大鼠诱导型CAMP早期抑制因子(ICER)和BDNF的增加有关，其磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(p-CREB)能够与ICER形成二聚体并结合在GAB

15、AARmRNA的CRE结合位点，调节GABAAR的表达水平，协助瘢痫症状的发展。多项研究表明26磔)，KCC2/Na-K-2C1协同转运蛋白I(NKCCI)表达改变引起的兴奋性GABA作用可导致T1E发作。BDNF也可以通过增加N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活性来调节突触传递，减少海马培养物中GABA能突触对GABA能突触后细胞的抑制，引起大鼠海马神经元的快速兴奋，并通过TrkB信号促进发生内侧T1E。因此，BDNF调节GABA的表达可改变E/IBa1ance促进癫痫的发生，并且机制更杂。2.2.2 BDNF与G1uG1u是主要的兴奋性神经递质，且G1u受体(特别是离子型NMDA受体)

16、在癫痫发生中的起关键作用。对人类癫痫的研究表明I冽，海马神经元中NMDAR1转录物的表达增加，其可能与神经元过度兴奋、同步和癫痫发作增加有关。NazimKourdoug1i等133发现了SE后早期异常去极化GABA和p75WR信号促进了G1u能网络的长期重排，这有助于致癫痫过程。在戊四氮(PTZ)点燃慢性癫痫大鼠模型中，BDNF能够促进培养的星形胶质细胞谷氨酸转运体-I(G1T-I)表达增高，以增强谷氨酸摄取功能2.3 BDNF与MicroRNAMiCrORNA(miRNA)是一种小型非编码RNA,每个miRNA可以调节多种蛋白质。miRNA涉及多种功能，包括神经元发育、突触可塑性和生理学反应。miRNA失调可影响癫痫的多种分子和细胞途径，包括细胞分化、迁移和增殖。异常的miRNA表达与癫痫有关，包括miR-128、miR-132、miR-134、miR-155、miR-103a等，且异常的miRNA与BDNF相互作用可导致癫