临床试验设计原则及常用分析方法.docx

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1、临床试验设计原则设计方案:相关的受试对象.施加因素、试验效应、可行性等科研设计的目的在于使该项研究能达到预期的而又可靠的结果，同时避免在研究实施过程中不必要的人力、物力、财力和时间上的浪费。一、临床研究的主要环节：施加因素.受试对象、试验效应严格而有效地对上述临床试验中的三大主要环节的控制，将很大程度上减少偏倚所造成的系统误差及由于机遇所带来的随机误差，提高研究结论的科学性和真实性。二、临床试验设计基本原则：对照.随机、盲法.重复（-）对照的原则对照（contro1）是指在调查研究或实验研究的过程中，确立可供相互比较的组别。1对照的意义鉴别试验性与非试验性措施：鉴别试验性措施（处理因素）与非试

2、验性措施（非处理因素）的差异，从而确认实验性措施在试验过程中的真实效应。减少或消除实验误差:合理的均衡的对照可使实验组与对照组的非试验性措施处于相等状态，使组间的基线特征具有可比性，从而使实验误差得到减少或消除。鉴别临床医学研究的复杂性、疾病自身的演变、社会人口学因素的影响、心理因素的影响、自然环境条件等必须强调，均衡是十分重要的。没有对照，难以比较、鉴别；而有了对照，但不是均衡，就失去对照的意义。临床数据的统计学分析，也是以对照的均衡为前提的。2.对照的方法或对照的种类空白对照:指在对照组不加任何处理的空白”条件下进行观察研究。实验对照:指在一定实验条件下所进行的观察对比。例如观察中药雾化吸

3、入剂对于支气管哮喘的作用，为了排除单纯雾化作用的效应，在设立空白对照组时，还应该设立不加中药的雾化吸入组（如水液雾化吸入）标准对照:以正常值或标准值作为对照,以及在所谓标准条件下进行观察的对照。研究药物的疗效时，可以公认的常规有效疗法作为对照。阳性对照自身对照:如用药前后的自身对比观察;或是对照与实验在同一对象身上进行，即在观察的不同时期接受不同的疗法，然后比较它们的差异，这种方法也称为自身交叉对照。相互对照:各实验相互为对照。如中医各种不同证候的对照；中药组、西药组、中西药结合组治疗急性心梗的对照等。配对对照:根据研究目的，把对实验结果（或效应指标）有影响的有关条件（如年龄、性别、病情等）相

4、近似的研究对象配成对子，再把每一对子中的研究对象分配到各比较组中去。历史对照:又称文献对照或回顾对照。是以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作比较，历史对照要特别注意比较资料之间是否具有可比性。如果某种疾病（如癌肿）治疗过程中的非处理因素（如生活条件、心理、一般药物治疗）不易影响它的疗效，且误诊率低，评价疗效指标（如生存率、病死率）相当稳定，历史对照的结论还是可取的。既往在评价链霉素对于粟粒型肺结核时，就是以历史对照为依据的。安慰剂对照:是空白对照的特殊类型。目的在于克服病人由于心理因素所造成的偏倚。临床试验中，使用安慰剂对照要特别谨慎，注意其伦理和可行性。（二）随机的原则1随机化(Ran

5、domiZation)的涵义:随机事件的不确定性及随机分配的同等可能性原则2.随机化的目的:组间的均衡和可比性,随机化的意义在于使被抽取的观察对象能最好地代表其所来源的总体人群，并使各比较组间具有最大程度的可比性。3小迨机化的方法：简单随机化(SimpIeRandomization)、区组随机化、分层随机化(1)简单随机化如抛掷硬币、抽签、摸球、查随机数字表等。随机数发生器数字的随机排列也可通过操作计算器(Casiofx-180)上的工NV,RAN键来完成。查随机数字表或使用计算机程序。-可重现序号：1234567891011121314151617181920随机数字:93225364397

6、87658547423683526001539257099甲组:序号为1,3,5,11,13,16,17,18,20的受试者。乙组：序号为2,4,6,7,8,9,10,12,14,15,19的受试者。平衡两组例数：上述甲乙两组例数不等，甲组为9例，乙组为11例,若要使两组例数相等，可用下述方法。续查随机数字表，得一随机数字36,将其除以乙组例数，得余数，如本例为3611得余数3,则原属乙组中第三位(即序号为7)的受试者需调至甲组。若确需进行不等随机分组，如甲组：乙组=3:1,则可规定遇随机数字末位数者为：1,2,3,5,6,7者分至甲组4,8者分至乙组O,9弃去(2)区组随机化根据受试者进入研

7、究的时间先后顺序，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。将24名病人作区组随机分配至甲、乙两组。其步骤为：令每一区组内含4名受试者，A.-甲甲乙乙B.-甲乙甲乙C.-甲乙乙甲D.-乙乙甲甲E.-乙甲乙甲F.-乙甲甲乙查随机数字表，得I-6这六个数字的随机顺序，若为5,3,2,1,6,4,则最早进入研究的4名病者按上述第5种方式被分配至甲、乙组，即依次为乙、甲、乙、甲。其余类推。区组随机化具有下述的优点有利于保持组间例数的均等有利于保持组间的可比性区组随机化的主要缺点在于如果不是双盲试验，同时研究者又知道区组的含量大小，则很容易事先知道每一区组最后一名病人的分

8、组去向，而导致选择性偏倚或期望性偏倚的产生。(3)分层随机化根据对疾病的转归，预后可能产生影响的有关因素或临床特征，将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配至不同组别。在样本含量较大(例如200以上)时，简单随机化常可保证组间的可比性，显然不需要进行分层随机分配。样本太小，分层过多，则难以实施。受试对象在100200之间，有2至3个重要影响因素,每个因素又有23个水平时，应用分层随机较恰当。中央随机化多中心临床试验中，各个分中心的随机化分配和药物配给集中由一个独立的机构或组织来安排和实施，这种随机化分配称中央随机化(centra1randomization)o各个分中心与此

9、机构通常需通过电话或计算机网络进行联系或操作。进行中央随机化时可以选择不同的方法诸如区组随机化、分层随机化或进行动态分配(dynamica11ocation)等。已有多家外国公司研制出基于IVR技术或互联网（Imemet）的中央随机化系统，也有不少药物临床试验采用了中央随机化方法。SyMetricCIinPhoneIWRStudyPharm等。随机化的操作一般遵循的步骤：随机化方法：确定随机数发生器：通常是随机数字表或计算机预编程序（如SAS软件的伪随机函数或P1AN过程）；确认随机化分配的总例数、分组组数及其比例、分层因素个数及其水平；区组规定：长度，是否可变或随机选择；分组规定：各组对应的

10、随机数字的规定；抽取或产生随机数字：用计算机预编程序时此步可自动进行；随机分配结果：按照分组规定将受试者按顺序逐个与随机序列关联并记录此关联结果。制作随机分配卡：将上述随机化结果制成卡片，此卡片供临床研究者使用；随机分配结果的隐藏：能使随机化结果的产生与临床研究者的执行保持独立。常采用不透光信封将分配结果密封。（4）与随机化有关的某些问题的讨论关于半随机化分配有研究者按病人就诊顺序的单、双数分配至甲、乙组,并称之为半随机化分配方法。这实际上是对半随机化含义的误解。关于不等的随机化对照、关于非随机化对照临床试验中试验组与对照组的例数比例以1：1为佳。在其它条件固定不变的情况下，随着试验组例数的增

11、加,统计效能在逐步降低。非随机化的对照，其结果必然导致组间的不均衡性，影响研究结论的真实性。一般将其比例控制在2:1或3:2的范围内，尚属可行。（三）盲法（B1indMethod）对于受试者所实施的处理因素（如选用药物），研究者（包括资料分析者）或/和受试者并不知道。主要目的就是为了克服可能来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚。1盲法的意义：在于对提出的假说得到一个可靠的，无偏倚的论证。2.盲法的种类：单盲法双盲法、双盲双摸拟（1）单盲法：在实施一个试验方案时，对于受试者所施加的处理因素（如选用药物），只有研究者知道，而受试者不知道。（2）双盲法：在实施一个试验方案时，对于受试者所实施的处

12、理因素（如选用药物），研究者（包括资料分析者）和受试者双方都不知道。双盲双模拟方法药物临床试验时，若试验药与对照药的剂型不一样，双盲法的实施可采取：试验药+与对照药剂型一样的安慰剂；对照药+与试验药剂型一样的安慰剂，实施双盲法过程中，需要有局外的管理、监督者、他们仅参与设计、密码、资料的保管等。盲法的实施，应建立适当的SOPo在实际工作过程中，有些临床试验只能是非盲性的。盲法的严格执行有时有一定困难，某些情况下也存在医德问题。（四）重复的原则样本含量保证研究结论具有可靠性、准确性的条件下，临床试验所需的最少受试例数。新药临床试验法规的要求保证研究中新药的疗效和安全性评价的可靠、准确。法定的要求

13、为何要进行样本含量估算？临床研究受客观条件限制、经费、人力、时间保证研究结果的可靠性、研究的精度易于得到可靠结论，结论外推性更好节约资源、节约经费、人力、时间、患者早受益决定样本含量的因素：平行随机对照试验设计中样本内个体的差异程度、例数、组间效应的差异程度、例数资料的性质、例数：计量、计数、统计推断的严格程度、例数样本含量的估算方法：软件计算公式法查表法公式法样本含量估算公式两样本率的比较P=（P1+P2）2P1P2为两总体率多个样本率的比较Pmax、Pmin为最大率和最小率人以a、和自由度k-1查入值表两样本均数比较Ua、u可由t界值表（v=8）查得为两均数的差值S为两总体合并标准差多个样

14、本均数比较、si为第i样本的均数和标准差k为组数可从值表查得软件计算样本含量的估算要求提供的参数（信息）临床试验设计及常用分析方法临床试验：在人为的条件控制下，以特定的患病人群或健康人群为受试对象,以发现和证实干预措施对特定疾病的治疗、预防或诊断的有效性和安全性为目的，以及为证实其有效性和安全性而进行的相关药物的吸收、分布、代谢和排泄的研究。临床试验的设计1 .临床试验的分期I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，包括人体耐受性试验和人体药物代谢动力学试验。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段，目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,以及为给药剂量方案的确定提供依据。

15、In期临床试验：治疗作用确证阶段，其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。IV期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段，目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应,评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系，以及改进给药剂量等。2 .临床试验设计的原则和其他实验研究设计的基本原则相同，临床试验也必须遵循随机、对照、重复的原则，此外还应使用盲法。随机除了完全随机化和分层随机化外，临床试验中常用的随机化方法还包括区组随机化、分层区组随机化与动态随机化。重复临床试验的样本含量确定必须要满足统计学的要求，同时还要符合国家有关法律法规的规定。样本含量确定的原则是：如果经过统计学计算,样本含量少于法规规定，则按照国家要求确定；如果经过统计学计算,样本含量多于法规规定，则按照计算结果确定。盲法盲法是临床试验必须遵循的重要原则之一。目的是减少研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚。盲法常见的有单盲和双盲。单盲指研究者知道每位受试者的组别，而受试者本人不知道。双盲指在实施一个试验方案时,研究者和受试者双方都不知道每位受试者的组别。不设盲法的试验称为开放试验。3 .临床试验设计的类型常用