胎儿生长受限致胰岛素抵抗分子机制研究进展2023.docx

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1、胎儿生长受限致胰岛素抵抗分子机制研究进展2023胎儿生长受限(feta1growthrestriction,FGR)是现代产科最常见也最为复杂的病症之一,其与儿童生长发育及生后一些疾病密切相关。目前,全球FGR平均发病率为23.8%,中国为9.4%1oFGR在幼儿期可影响神经系统发育,而其更高的致病风险则是在成年后发生的退行性疾病,如2型糖尿病、高血压和心血管疾病,以及在日常生活中的情感、行为和社会问题。阐明FGR儿成年后发生上述慢性疾病的机制对这些疾病的防治、提高患者的生活质量均具有重要意义。研究显示,胰岛素抵抗(insu1inresistance,IR)是上述成年期疾病发生的共同病理基础,

2、FGR可导致IR,进而发生上述某些解期疾病2。近年来,对胰岛素分子生物学作用机制的研究和胰岛素相关信号传导通路的不断认识,为深入探讨FGR致IR的分子机制提供了新的思路。因此,现主要从分子水平对FGR致IR发生中相关信号分子的最新研究进展作一综述。一、磷脂酰肌醇3-酶(phosphoinositide3-kinase,PI3-K)胰岛素信号传导通路相关分子的改变胰岛素与胰岛素受体结合导致胰岛素受体底物(insu1inreceptorsubstrate,IRS)在特异酪氨酸位点上发生磷酸化,由此启动磷酸化级联反应,将信号传导至靶组织并介导多种生理学效应。当胰岛素信号分子或传导途径的任何环节出现异

3、常,都可导致IRo目前认为,胰岛素信号传导障碍以受体后水平的变化最为多见,这也可能是IR的主要原因。受体后水平的变化主要包括IRS家族、PI3-K以及葡萄糖转运子(g1ucosetransporter,G1ut)4的异常。1.IRS家族:IRS属于细胞质中的接头蛋白,主要连接胰岛素受体和多种效应分子,在胰岛素胞内信号传导中占据了中心位置。目前已发现5种IRS:IRS-1、IRS-2、IRS-3、Gab-1和p62doko在胰岛素信号传导过程中起主要作用的是IRS-1和IRS-23。有研究取同月龄24例正常出生体重儿和18例FGR儿的绒毛组织和血清进行检测,发现FGR组激活态胰岛素受体含量明显升

4、高,IRS-I的总含量较正常出生体重儿增多提示FGR儿早期可通过代偿性的增加激活态胰岛素受体和IRS-1的含量,以尽可能维持正常的胰岛素敏感性;一旦失代偿,胰岛素敏感性将进行性降低,出现IR4o动物研究发现,FGR大鼠在生后3周时胰腺和肝脏组织IRS-2表达水平以及骨骼肌IRS-I表达水平降低提示可能出现IR的倾向;生后8周时胰岛素水平和胰岛素抵抗指数均升高提示出现IR,而该时点胰腺和肝脏组织中IRS-2表达水平以及骨骼肌IRS-1表达水平继续降低提示IR与IRS-I和IRS-2的mRNA及蛋白表达有关5。然而,以幼羊为对象进行研究时,发现FGR模型生后30d胰岛素敏感性降低,生后43d骨骼肌

5、组织中IRS-1表达减少,但并未在肝脏组织发现IRS-1的减少6。还有研究发现,FGR组IRS-I表达减少见于肝脏组织,IRS-I基因敲除小鼠在胎儿期和新生儿期体重增长速度会下降40%o可见,IRS-I对身体生长尤为重要,由于肝脏组织是糖原存储和生成的基础器官,所以生长发育的缓慢和肝脏重量的减少可能是IRS-1表达减少造成的,这可能成为IR效应发生的一种细胞内通路3。IRS-2是调控胰岛B细胞生长发育的主要受体物质,FGR个体从生后至成年期,胰腺组织都存在IRS-2信号传导障碍7。本课题组的研究结果显示,FGR大鼠存在IRS-1、2表达降低8。可以看出,IRS-I和IRS-2的mRNA及蛋白的

6、表达水平与胎儿体重以及IR发生发展密切相关,但二者在不同器官组织表达的高低变化并不构成一定相关关系,其在IR发生发展中的具体机制还没有完全得以阐述。2.PI3-K:PI3-K是由p85调节亚基和p110催化亚基构成的异源二聚体。目前已发现5种调节亚单位异构体,即p85p85p55p55y和p50aPI3-K活化后一方面加速G1ut4由囊泡向细胞膜转运并镶嵌在细胞膜上,调节细胞对葡萄糖的摄取;另一方面抑制磷酸烯醇丙酶酸竣激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表达,从而抑制糖异生,增加葡萄糖利用和糖原合成。PI3-K的表达和（或）活性降低,会使胰岛素信号无法通过蛋白激酶通路传导,导致葡萄糖摄取和糖原合成受阻,

7、从而出现IR乃至2型糖尿病。研究发现,男性低出生体重儿1923岁时骨骼肌中胰岛素信号传导通路中PI3-K分子的表达较正常出生体重儿减少9。在胰岛素刺激下,与正常出生体重儿相比低体重出生儿骨骼肌组织中PB-K的P85、p110亚基表达增加口0o这些研究说明,低出生体重儿成年后在胰岛素刺激下,胰岛素信号传导通路中PB-K某些亚基表达含量确实发生了改变,这可能导致低出生体重儿成年后发生全身性IR和2型糖尿病。此外,PI3-K下游某些信号蛋白的改变也可能是该信号通路不能完全行使功能的原因。在胰岛素致糖代谢紊乱的研究中发现,原代培养鼠肝脏细胞中PKC胰岛素激活作用密切相关,而PKC时没有因胰岛素激活而浓

8、度增加。抑制PKC裱达后,信号通路和糖摄取作用均受到不同程度的抑制,这表明PKCB胰岛素参与的糖代谢过程中具有正向作用的调节因子口1,阐明该分子的作用机制将会为胰岛素信号通路的研究提供一定帮助。3G1ut:目前在哺乳动物细胞中共发现6种G1ut,编码这几种G1ut蛋白的基因被分别命名为G1utkGIUt2、G1ut3sGIUt4、G1ut5和G1ut7o在胰岛素敏感组织(肌肉和脂肪)中葡萄糖的摄取主要是通过G1ut4进行。G1ut4原本存在于细胞内某些囊泡的膜上;当蛋白激酶被激活后,富含G1ut4的囊泡膜转至细胞膜上并与之融合,同时其活性增加,可与葡萄糖结合并将其转运至细胞内。已有研究证明,由

9、于宫内营养不良所致的IR个体存在葡萄糖氧化障碍和非氧化葡萄糖摄取率降低,其机制与G1ut4mRNA参与调控的胰岛素信号通路受损有关,FGR儿成年后发生IR个体的骨骼肌与脂肪组织中G1ut4mRNA表达减少12。此外,FGR可导致成年后葡萄糖不耐受和2型糖尿病,有研究检测FGR鼠骨骼肌组织,发现G1ut4mRNA及蛋白浓度均减少,这种分子减少的改变可能会成为一种生长印迹模式而延续至成年后,促进IR和糖代谢异常的发生13oG1ut1在胎儿葡萄糖摄取过程中扮演了重要角色,与出生后IR的发生有一定关系。目前认为,GIutIXbaI基因多态性可能降低了胎儿对胰岛素的敏感性,从而影响胎儿血糖浓度及宫内生长

10、14o二、IR相关细胞因子的改变1 .肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor-ex,TNF-)20世纪80年代末期发现,TNF-在IR的发病机制中起着重要作用。TNFy可能是通过TNF-O受体2干扰胰岛素受体的信号传导。有研究检测了36例FGR儿母亲外周血中TNF-发现其含量较正常孕母增多,说明其与FGR的发生存在一定关系。阐明二者之间的作用机制有助于提供可能的诊断FGR的检测因子,改善胎儿的生长发育状况1502 .过氧化物酶体增殖物激活受体因子:过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomepro1iferatorsactivatedreceptors,PPAR)存在3种亚

11、型,即PPARoiPPARB和PPARo其中,PPAR是配体依赖的调控脂质和葡萄糖稳态的重要转录因子,PPAR能控制脂肪的储存和释放,调节IR及血糖的稳定,在脂肪细胞分化的全过程,特别在脂肪细胞分化的早期,起正向调节作用。已有研究发现,FGR时胎盘组织PPARa蛋白、PPARymRNA及蛋白含量均明显高于正常出生体重组160本课题组的研究显示,PPARymRNA表达量与胰岛素敏感性变化呈正相关17。对羔羊内脏脂肪进行的研究显示,生后3周的雌性羔羊中,FGR组较正常组脂肪细胞中PPARmRNA表达有所增加,而在雄性羔羊中,这种改变恰恰相反。推测这种PPAR漳达的性别差异可能在后期IR发生发展中发

12、挥一定作用18。3 .SOCS(suppressorofcytokineSignaIing)蛋白家族:SC)CS蛋白家族包括S0CS-1,S0CS-2和SOCS-3o已有研究显示,高血糖症能诱导S0CS-1表达增多,而IRS-2和PI3-K的激活受到抑制,抗凋亡信号蛋白AKt激活通路受损,而由小干扰RNA介导的SOCS-I的表达抑制对高血糖引起的IRS-2/PI3-K参与的AKt磷酸化作用有明显的改善修复作用190另有研究表明,FGR鼠骨骼肌中SOCS-I和SOCS-3含量比正常组增加,当二者表达受到抑制后,G1ut4的转运作用明显加强20。可见,SOCS-1和SOCS-3基因的下调表达可以改

13、善葡萄糖转运效率。4.白细胞介素-6(inteHeukin-6,I1-6):炎症因子可以破坏或减弱胰岛B细胞信号传导通路,从而导致2型糖尿病胰腺内分泌功能受损19。研究表明,FGR儿胎盘绒毛组织和血清中I1-6浓度较正常体重儿升高,且与出生身长、体重和头围成反比21。在胎盘组织中,FGR儿较正常出生体重儿活化胰岛素受体数量明显增多,而I1-6浓度与活化胰岛素受体数量呈正相关。肝脏组织中I1-6能激活SOCS蛋白家族,进而引起肝脏皿22。三、其他相关分子改变1.胰腺十二指肠同源盒-1:胰腺十二指肠同源盒基因是参与胰腺内分泌细胞发育的主控基因。胰腺十二指肠同源盒基因作为一类重要的转录因子,在胰岛B

14、细胞的发育与功能平衡中发挥重要作用。有研究结果显示,FGR儿生后若不能完成追赶生长,则容易出现胰腺十二指肠同源盒基因mRNA表达量增多、葡萄糖耐量异常及胰腺体积减小23。研究表明,出生时FGR大鼠和正常对照大鼠胰岛重量增长和生后体重的关系没有明显差别,而到生后21d,FGR大鼠与正常大鼠相比,其胰岛增长速度明显落后于体重增长速度;同时住后021d,FGR大鼠胰岛组织中胰腺十二指肠同源盒基因mRNA含量较正常大鼠减少24。另有研究指出,虽然生后FGR大鼠体重和胰岛体积明显小于正常大鼠,但并未检测到胰腺十二指肠同源盒基因mRNA含量有明显差别25。2.其他:FGR大鼠肝脏组织过氧化物酶体增殖物激活

15、受体Y辅助；舌化因子1(peroxisomepro1iferators-activatedreceptor-ycoactivator-1,PGC-1)mRNAs关键葡萄糖激酶PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶的mRNA表达量在生后112周较正常组均增加,这种改变在成年后有可能导致2型糖尿病的发生26。此外,使胰岛素发挥作用的主要激活信号传导通路除了PB-K途径,还有促丝裂原活化蛋白激酶、CAPCb1TCIo途径等。p38促丝裂原活化蛋白激酶是肝脏葡萄糖和脂肪代谢的中心环节,能引起肝脏葡萄糖合成增加,脂肪合成减少27。同时,p38促丝裂原活化蛋白激酶的激活增加了外周组织的IR280氧化应激和细胞因子激活p38促丝裂原活化蛋白激酶,导致胰岛B细胞功能紊乱和凋亡29。总之,已有大量的临床病例和动物实验表明,FGR致生后IR发生发展过程中,存在保持密切联系的多种信号分子和遗传基因的改变,并共同参与中枢神经系统、免疫系统及相关内分泌器官的调节网络。但这些分子间是如何通过精细复杂的网络联接或综合效应来参与FGR致IR的发生,仍需进一步探究。进一步明确IR的发生机制,可为研究FGR致代谢紊乱疾病的诊断和防治奠定分子生物学基础,同时也可能为预防FGR发生IR提供新的干预靶点。