最新：胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识（2023版）.docx

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1、最新：胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识(2023版)摘要胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。人表皮生长因子受体-2(humanepiderma1growthfactorreceptor-2,HER-2)是胃癌(包括胃食管结合部腺癌)临床治疗的重要靶点。规范、准确的胃镜活检标本HER2表达状态检测对于胃癌分子分型与选择抗HER-2靶向药物治疗具有重要意义。本共识基于循证医学证据和国际通行的De1phi法，在胃镜活检标本HER-2检测的临床意义适用人群、活检操作规范、标本前期处理、检测方法、检测质量控制与多学科合作等方面达成初步统一，以期对临床工作提供指导。概述胃癌是全球最常见的消化道恶性

2、肿瘤之一1。中国为胃癌高发地区，根据2023年最新癌症数据统计，我国胃癌年新发病例约47.9万例，年死亡病例约37.4万例，发病率与死亡率均居恶性肿瘤第3位2。人表皮生长因子受体-2(humanepiderma1growthfactorreceptor-2,HER-2,也称ERBB2)是胃癌(包括胃食管结合部腺癌，以下统称胃癌)临床治疗的重要靶点3-4。ToGA试验的结果使曲妥珠单抗(trastuzumab)成为第一个在胃癌上探索成功的分子靶向药物5,曲妥珠单抗联合5-氟尿口密咤/卡培他滨+顺始可显著延长HER-2阳性晚期胃癌患者的生存期。Te)GA研究采用免疫组织化学法(immunohist

3、ochemistry,IHC)和原位杂交技术(insituhybridization,ISH)筛查了3803例胃癌患者HER-2状态，HER-2阳性率(定义为IHC3+或IHC2+且ISH阳性)为166%6一项非干预性、国际多中心研究(HEr-EAG1E)检测了近5000例胃癌患者，结果显示胃癌HER-2阳性率为10.4%20.2%7o既往两项大型多中心研究数据显示,中国胃癌患者HER-2阳性率为12%13%8-9o另一项国内多中心回顾性研究(HERGC)纳入国内40842例胃腺癌患者，其手术及活检标本HER-2阳性率为8.8%,其中活检标本阳性率略高于手术标本(10.6%vs.8.2%)此外

4、,HER-2检测IHC3+为8.3%(IHC2+为20.0%,IHC1+为26.5%,IHCO为44.9%10。肿瘤组织HER-2状态检测是选择抗HER-2靶向治疗的前提,正确检测和评价胃癌的HER-2蛋白表达和基因扩增状态对胃癌的临床诊疗具有重要意义。为规范胃癌HER-2检测，2011年国内有关病理专家结合中国实际编写了胃癌HER-2检测指南11,对胃癌HER-2状态检测流程的各个方面做出详细描述和规定，2016年专家组通过总结中国近年来胃癌HER-2检测现状和实践经验，结合国内外近年来胃癌HER-2领域的研究进展，对2011版胃癌HER-2检测指南的内容进行了补充和更新，制定了胃癌HER-

5、2检测指南(2016版)12。近年来，胃镜检查已经普及13,但胃镜活检标本HER-2检测仍面临未得到完全普及、总体送检率偏低、部分医院取材不规范、ISH检测率低，活检取材不足等问题。因此，中国抗癌协会胃癌专业委员会与中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会共同组织国内多领域、多学科专家编写胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识（2023版），以下简称为共识。本共识包括胃镜活检标本HER-2检测的临床意义、适用人群、活检操作规范、标本前期处理、检测方法.检测质量控制与多学科合作等方面，参考GRADE协作网的指南分级标准对证据进行分级（表1）,并采用国际通行的De1phi方法组织专家投票,修订达成相关

6、推荐意见。表决意见分为6级：1级：完全同意（100%）;2级:基本同意（80%）;3级:部分同意（60%）;4级:部分反对（40%）;5级：较多反对（20%）；6级：完全反对（0）,共形成12条推荐意见。推荐等级根据专家投票分为强推荐、弱推荐2个级别：完全同意票数超过80%为强推荐；完全同意+基本同意票数超过80%为弱推荐。表1GRADE证据等级分级系统高（A）I级：进一步研究几乎不可能改变对临床疗效评估结果的可信度，为高级别证据中（B）I1级：进一步研究有可能对疗效评估结果的可信度有重要影响，且有可能改变评估结果，为中级别证据低（C）川级：进一步研究很有可能对疗效评估结果的可信度有重要影响，

7、且极有可能改变评估结果，为低级别证据极低（D）IV级：任何疗效评估结果均不确定，为极低级别证据01胃镜活检标本HER.2检测的临床意义推荐意见1:胃镜活检是胃癌诊断的金标准，活检标本与手术标本HER-2检测结果基本一致，均适用于HER-2检测（证据质量：高，推荐级别：强推荐，共识水平：完全同意100%）o包括国家卫健委胃癌诊疗指南（2023年版）口3、中华医学会胃癌临床诊疗指南（2023版）14,以及2023ESMO胃癌临床实践指南15在内的多个国内外胃癌相关指南均提出胃镜活检是胃癌诊断的金标准。胃镜活检标本也是HER-2检测的主要组织来源之一。相较于手术标本，胃镜活检标本取材方便，可多区域、

8、多位点、反复活检；任何分期的患者，均可通过胃镜活检取得组织标本，尤其对于不可手术或手术后复发的患者,活检标本也可用于检测HER-2状态。另外，活检标本无需分割，可及时固定，且固定充分。多项研究证实胃镜活检标本与手术标本进行配对HER-2状态检测结果高度一致（89.0%96.1%）,少数不一致可能与肿瘤异质性和胃镜取样不佳有关口6-20o推荐意见2:胃癌胃镜活检标本HER-2检测对于筛选潜在抗HER-2靶向治疗获益的胃癌人群具有重要的临床意义（证据质量：高，推荐级别：强推荐，共识水平：完全同意96.6%,基本同意3.4%）o近年来针对HER-2阳性晚期胃癌的抗HER-2治疗在临床上取得了良好疗效

9、，新的抗HER-2药物及治疗方案也越来越多地应用于临床（表2）。ToGA研究5证实了曲妥珠单抗联合化疗一线治疗可使HER-2阳性晚期胃癌患者的总生存（overa11surviva1,OS）期延长至13.8个月。一项在日本、韩国开展的口期临床试验（DESTINY-GastncOI）21显示，与标准化疗相比，德曲妥珠单抗（trastuzumabderutecan,T-DXd）三线治疗HER-2阳性晚期胃癌，展现出OS获益（12.5个月vs.8,4个月）、确认的肿瘤客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)提高(43%vs.12%)o随后的DESTINY-GastricO2研究

10、22进一步探索欧美人群T-DXd二线治疗，患者中位OS达12.1个月，ORR达42%o止矽卜，C008研究23作为中国第一项针对HER-2过表达胃癌的抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)在三线治疗的II期临床试验，结果显示维迪西妥单抗(RC48)单药治疗HER-2IHC2+或3+的局部晚期或转移性胃癌的ORR为24.8%,中位无进展生存期(medianprogression-freesurviva1,mPFS)和OS分别为4.1个月和7.9个月。C008研究拓展了晚期胃癌抗HER-2治疗获益人群,对于IHC2+/FISH阴性人群同样有效。基于C008研究，202

11、3年6月中国国家药品监督管理局批准RC48上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER-2过表达局部晚期或转移性胃癌患者的治疗。另外，KEYNOTE-811研究24证实帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗一线治疗可将HER-2阳性晚期胃癌ORR提升至74.4%o2023年5月，美国食品药品监督管理局已加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和标准化疗用于HER-2阳性晚期胃癌一线治疗。表2HER-2阳性晚期胃癌抗HER-2治疗临床研究研究名称研究类型治疗线数(线)治疗方mOS（月）mPFS（月）ORRTOGA川期一曲妥珠单抗+化疗VS化疗13.8vs.11.16.7vx5.547%Vi.35%DESTINY

12、-GastricOpiI1期-德曲妥珠单抗VS.医生选择的化疗(伊立替康或紫杉醇)12.5V5.8.45.6vs.3.543%VX12%DESTINYGastricO21221I1期二德曲妥珠单抗12.15.642%C0081231I1期三维迪西妥单抗7.94.124.8%KEYNoTE-8U24川期帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗VX曲妥珠单抗+化疗74.4%vs.51.9%另外,HER2阳性胃癌围手术期抗HER2治疗也取得了一定进展表3NEOHX研究25纳入36例患者，术前与术后均给予曲妥珠单抗联合XE1OX(卡培他滨+奥沙利粕)治疗，结果显示31例患者施行手术，其RO切除率为90%病理完全

13、缓解率patho1ogica1comp1eteresponse,pCR)为9.6%,随访102个月显示患者中位OS达79.9个月。HER-F1OT研究26纳入56例患者，采用曲妥珠单抗联合F1OT(5-氟尿呦定+亚叶酸+奥沙利粕+多西他赛)方案后，PCR可达21.4%,中位无病生存期(mediandisease-freesurviva1zmDFS)为42.5个月z3年OS率达82.1%oPETRARCA研究27评估了F1OT联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(双靶)在HER-2阳性局部进展期胃癌围手术期的疗效，结果显示围手术期增加双靶治疗显著提升pCR(35%vs.12%),但试验组不良反应高于对照组

14、，特别是腹泻和白细胞减少症。此外,INNOVATION研究28对比了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗与曲妥珠单抗+化疗以及化疗围手术期治疗的疗效结果表明各组RO切除率分别为85.9%、90.3%与83.9%,主要病理缓解率(majorpatho1ogica1responserate,MPR)分别为26.4%s37.0%与23.3%,曲妥珠单抗联合化疗围手术期治疗呈现出良好的病理缓解。国内一项回顾性研究29结果表明，曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗可改善局部晚期HER-2阳性胃癌患者肿瘤退缩分级，提高肿瘤降期率；另外，曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗可提升患者的OS获益，经逆概率加权(inverseproba

15、bi1ityoftreatmentweighting,IPTW)调整后，5年OS率分别为84.1%和58.7%(P=0.023)o表3HER-2阳性胃癌围手术期抗HER-2治疗临床研究研究名称研究类型入组人群治疗方案pCR（%）RO切除率（%）mDFS（月）mOS（月）NEoHX25I1期HER-2阳性GC/GEJC患者（T1-2N+M0或T3-4NxM0）曲妥珠单抗+XE1OX围手术期治疗9.6%90%18个月DFS率71%；24个月DFS率60%mOS为79.9个月；5年OS率58.0%HER-F1oT26I1期HER-2阳性GC/GEJC患者（cT2或cN+）曲妥珠单抗+F1OT围手术期治疗21.4%92.9%42.5个月3年OS率82.1%PETRARCA2刀I川期HER-2阳性GC/GEJC患者（cT2-4cNanycMO或CTanycN+cMO）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+F1OTvs.F1OT围手术期治疗35%vs.12%93%vs.90%2年DFS率70%vs.54%2年OS率84%vs.77%INNoVAT1ON28】I1期HER-2阳性GC