北京市医疗器械灭菌工艺检查要点指南（2023版）.docx

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1、北京市医疗器械灭菌工艺检查要点指南（2023版）灭菌工艺过程控制是无菌医疗器械生产生产企业质量管理体系中极其重要的一环，灭菌控制水平的结果直接影响着无菌医疗器械产品的质量安全。为加强对医疗器械灭菌工艺的管理及相关监督检查，进一步贯彻国家药品监督管理局关于医疗器械生产质量管理规范实施的具体要求，依据医疗器械生产质量管理规范及相关配套文件，制定本指南。本指南旨在帮助北京市医疗器械生产监管人员增强对无菌医疗器械相关知识的掌握，指导和规范全市医疗器械生产监管人员对医疗器械注册人、备案人、受托生产企业（以下简称生产企业）灭菌工艺控制水平的监督检查工作，同时，为生产企业的灭菌工艺过程管理要求提供参考和依据

2、。本指南中涉及和引用的国家相关法律、法规、规章、标准、检查指南等发生内容和效力变化时,要以当时执行的最新版为准。必要时，北京市药品监督管理局应重新研究修订，以确保本指南持续符合要求。一、适用范围根据灭菌方式的不同，医疗器械行业常用的灭菌方法有环氧乙烷灭菌（以下简称EO灭菌）、辐射灭菌和湿热灭菌等，生产企业应当根据产品特性自行选择灭菌方法,并对相关方法的适宜性进行评价。本指南主要用于对目前北京市生产企业普遍采用的EO灭菌、钻-60（6兀。）辐射灭菌和湿热灭菌的监督检查。本检查指南可作为北京市药品监督管理局组织、实施医疗器械注册质量管理体系现场核查、医疗器械生产许可现场核查、医疗器械生产监督检查等

3、涉及灭菌工艺检查的参考资料。二、EO灭菌的检查EO灭菌过程的检查应在了解生产企业是否掌握灭菌知识和要求的基础上，围绕灭菌设备的管理、灭菌确认及再确认和日常灭菌活动等情况开展,重点检查生产企业实施灭菌过程控制及动态监视灭菌过程的情况。（一）EO灭菌确认的检查灭菌工艺的确认是保证灭菌效果达到灭菌要求的重要步骤，也是生产企业日常对灭菌活动进行监视控制的主要依据。生产企业应在初次对产品进行灭菌前，对灭菌过程进行确认，确认产品特性、灭菌器参数设置、工艺参数等。生产企业的灭菌工艺控制部门应熟练掌握灭菌确认过程的关键点和重要环节，确认工作可与灭菌服务供应商共同完成，但生产企业应全程参与灭菌确认工作。灭菌确认

4、过程应符合下图要求：1 .安装确认安装确认应证明灭菌设备及其辅助设施已按照其规范提供和安装，建立和规定用于输送环氧乙烷的全部设备（包括其辅助设施）。安装确认应规定设备的操作程序和设备待安装地点（包括任何所需的服务），识别所有特定的预防措施和规定；安装说明应形成文件，并应包含与人员健康和安全相关的说明；在安装确认中应完成所安装设备、管道和其他附属设备的图纸。安装记录应包括设备供应商资料（营业执照、生产许可证、医疗器械注册证等）；设备资料包括但不限于详细的操作说明，故障状况、故障显示方式和处理措施，维护和校准说明，技术支持联系方式。2 .运行确认在运行确认之前，应确定所有用于监视、控制、指示或记录

5、的仪器（包括测试仪器）处于校准状态，应证明已安装的设备能够在设定的公差范围内运行规定的过程。运行确认可在空载设备中进行，或使用适当的测试材料。在空载设备中开展运行确认时，应对下列参数进行验证：灭菌柜柜壁、空间温度均匀性、湿度均匀性；预真空时达到真空的程度和速度；柜室的泄漏率（在负压或正压状态时进行）；处理过程中加入蒸汽时压力升高的程度应能满足灭菌要求；加入EO时压力升高的程度和达到的速度,与用于监测灭菌剂浓度的因素的相互关系排除EO所需达到的真空程度和速度通入空气（或其他气体）时压力升高的程度和达到压力的速度；以上后两个阶段重复的次数以及连续重复中的各种变化;有关辅助系统的性能,如所提供的蒸汽

6、的质量、气化器气化灭菌剂的能力、供给灭菌器经过滤的气和水的可靠性、在有最大量被灭菌物品的情况下蒸汽发生器持续保质供汽的能力等。运行确认应进行多次循环，以验证控制的重现性。3 .性能确认微生物性能确认应通过对符合医疗保健产品灭菌生物指示物第1部分:通则(GB18281.1)的生物指示物灭活，证明该灭菌过程适合产品灭菌。确定灭菌过程杀灭率，应使用生物指示物/生物负载法或过度杀灭法。在微生物性能确认过程中，应利用运行确认和物理性能确认或取得结果确定需特别研究的某些关键特性。生物指示物应放置于产品中最难灭菌的部分。若产品的设计使生物指示物不能放置于最难灭菌的位置,则产品应接种已知数量的活性芽泡悬液，或

7、将生物指示物放置于可以确定与最难灭菌位置关系的位置。生物指示物或接种的产品应平均分布在灭菌负载中，但分布位置应包括最难达到灭菌条件的位置。微生物性能确认应证明灭菌负载中的微生物杀灭率(灭活性)o放置的位置应包括选择用于温度监控的位置。可在各温度监视点附近放置两个生物指示物对过程有效性进行进一步研究。通常进行这类微生物性能确认时,应采用以下生物指示物数量：产品负载体积为IOm3以下，生物指示物数量为3个/m3,至少为5个/m3;可用柜室体积为Iom3100m3,每增力口Im3增加1个生物指示物。对于常规控制，生物指示物数量为微生物性能确认时的一半。物理性能确认应包括：在规定的预处理时间（若采用）

8、结束时，灭菌负载在规定的温度和湿度范围内；预处理（若采用）结束至灭菌周期开始之间规定的最大时间间隔是合适的；气态环氧乙烷已进入灭菌柜；压力上升和环氧乙烷的使用量或灭菌柜内环氧乙烷浓度在规定范围内；在灭菌周期中，灭菌柜的温度、湿度和适用的其他过程参数在灭菌过程规范的规定范围内；在暴露期间，负载温度在规定的范围内；在解析期间，负载温度在规定的范围内解析后EO和其反应产物的残留水平应低于规定的限度。4 .上述灭菌确认完成后，还应对灭菌过程对产品其它性能（如化学性能、物理性能、生物相容性等）的影响进行确认，以确定该灭菌过程适宜于其产品。5 .如需要重复灭菌的，还应对重复灭菌情况进行确认，包括灭活确认、

9、其它性能确认（如化学性能、物理性能、生物相容性等）。6 .确认报告生产企业应编制确认报告报告应由指定的负责人进行审核与批准，确认报告应描述或引用具体的已确认的产品、规定的装载模式和形成文件的环氧乙烷灭菌过程规范，同时应包括以下数值和公差：预处理（若采用）、处理（若采用）、环氧乙烷注入与暴露、解析（若采用）o还应包括：进行性能确认时所有仪表、记录仪等经过校准的证明；复审和重新确认的规定；确认方案；所用程序的文件资料；所有人员的培训手册和记录；文件化操作规程，包括过程控制范围；维护与校准程序；确认结论。生产企业制定的灭菌工艺应包括温度、湿度、压力、Eo浓度和灭菌时间等灭菌工艺的主要技术性能指标。以

10、下给出的部分技术性能指标参考值仅供检查员参考,每个产品的具体灭菌工艺参数应以生产企业的灭菌确认结果为准。(1)灭菌温度：灭菌温度的常规极限通常在3763,一般常用的合适温度为50oC5oCr当温度高到足以使药物发挥最大作用时，再升高温度，杀菌作用不再加强。灭菌温度与产品的材料、物理化学性能,产品在灭菌柜中的摆放,产品包装材料、大小、厚度、装载数量有关。(2)湿度：灭菌产品的含水量、微生物本身的干燥程度和灭菌环境的相对湿度，对EO的灭菌作用均有显著的影响。应保证灭菌室加湿效果具有在相对湿度40%时加湿到75%以上的能力；在抽真空后、加药前，此时灭菌器内的湿度应控制30%RH80%RH范围内。(3

11、)压力：预真空的大小决定残留空气的多少，而残留空气可直接影响Eo气体、热量、湿气到达被灭菌物品的内部，所以灭菌过程尤其是加湿前真空度对灭菌效果影响较大。预真空度应考虑以下因素的影响：对被灭菌物品及其包装的影响；负压灭菌与正压灭菌；对湿度的影响；设定真空度与达到该真空度所需时间；真空持续时间(保压)。(4)Eo浓度：3001000mg1是目前常用的Eo浓度条件。生产企业选择EO浓度应考虑以下因素的影响：产品的装载量、加入时所需时间及EO残留量。（5）灭菌时间：采用半周期法进行微生物性能验证的，灭菌工艺规定的作用时间至少为半周期2倍。（二）EO灭菌活动的检查EO灭菌活动通常包括：灭菌前准备、灭菌实

12、施。生产企业的灭菌活动的过程一般通过灭菌器打印的过程参数记录反映,也可通过计算机编译后的过程图表等电子文档方式反映。生产企业应结合医疗保健产品灭菌环氧乙烷第1部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求（GB18279.1）,确定Eo灭菌活动的常规监视与控制、产品灭菌放行要求。灭菌过程记录应结合相关要求，至少包含灭菌产品名称、灭菌产品批号、灭菌器的编号、操作人员、灭菌全过程工艺参数（如灭菌开始时间、投药量、灭菌结束时间、压力、湿度、温度）等基本信息。对于灭菌过程的控制，生产企业应建立详细的灭菌控制要求,包括：灭菌工艺规程、灭菌产品解析要求和灭菌设备使用维护规程。灭菌器是灭菌工艺中使用的主

13、要设备，生产企业对灭菌器设备的控制文件至少应包含设备调试、设备保养、设备维修、设备报废处理等方面的内容,设备运行记录的留存期限应满足灭菌产品追溯的要求。（三）产品解析的检查对于EO灭菌的产品，除以上提到的检查内容外，还应注意生产企业对EO残留量的控制能力。检查员可通过现场检查产品解析库、成品库和查阅EO残留量检验记录的方式对生产企业的控制水平进行检查。通常情况下，宽敞的场地（保证相邻独立大包装间拉开距离）、良好的通风条件（强排风设备）、适宜的解析温度和经验证的解析时间可以保证产品的解析效果符合标准要求。在没有强制通风措施的情况下，可采用自然解析法。自然解析法受自然环境条件（如季节）和产品摆放方

14、式的影响很大，因此，对于采用自然解析法的，在EO残留检验时，生产企业应参考有关标准（GB/T16886.7-2015医疗器械生物学评价第7部分:环氧乙烷灭菌残留量）相关内容，确认EO解析场所中最难解析产品的位置，并规定抽检解析最差的样品。解析记录应包括：解析的产品名称、数量、批号（或灭菌批号）、开始时间和结束时间、温度、场所、操作人姓名等。三、钻-60（60Co）辐射灭菌的检查由于目前国家对放射性元素使用的有关规定，国内采用辐射灭菌的生产企业普遍采取委托的形式开展灭菌活动。因此，对此类灭菌活动的检查应着重对生产企业是否了解辐射灭菌工作原理和监视受托方灭菌过程参数的能力进行评价。（一）辐射灭菌确

15、认的检查生产企业的辐射灭菌确认应与辐射灭菌服务供应商共同完成，并能清晰描述确认流程。1 .灭菌确认应包括几个组成部分：（1）辐照装置的安装确认：确认文件中至少应有辐照装置的技术规格和参数、传输系统有关的结构和参数说明、辐照容器的尺寸、材料和结构说明、操作辐照装置和传输系统的操作程序、源活度及单个源部件的位置的描述、表明源活度测量日期的证书、过程和辅助设备(包括相关软件)的测试记录、辐照装置测试记录和修改记录等。(2)在已进行安装确认的辐照装置中进行产品运行确认：运行确认之前，应证实所有仪器设备经过校准。通过辐射均匀材料的代表产品执行运行确认以证明设备有能力实施灭菌过程要求的剂量范围。运行确认应

16、证明安装后的辐照装置根据可接受的标准有能力运行并实施合适的剂量。执行剂量分布测试以刻画出辐照装置的关于剂量分布和剂量变化性的特性。应使用均匀密度的材料，装填至辐照容器设计规范容积的上限，进行剂量分布测试。剂量计应用于测定在均匀材料中、不同已知深度位置的剂量。在剂量分布测试过程中，辐照装置中应有足够数量的、装载有相同材料至设计规范容积上限的辐照容器，以有效模拟完全满载的辐照装置的辐射效果。应在剂量分布测试中使用足够数量的辐照容器，以确定辐照容器间的剂量分布和变化性。如果传输路径不止一个,应对用于加工产品的每个路径作出剂量分布测试，应确定过程中断对剂量造成的影响并记录。剂量分布测试的记录应包括对辐照容器、辐照装置运行条件、被辐射的材料、剂量测量和得出结论的描述，应建立时间设定或传输装置速度和剂量间的关系。(3)在已确认合格的设备中，用指定的