FDA对实验室体系的检查重点.docx

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1、FDA对实验室体系的检查重点带着到底应该怎样去看质量体系的建立、体系水平的问题，最近，又开始重新研究FDA的药品CGMP符合性的质量体系方式指南，重新理解质量体系，以及六大体系的关系。FDA提出的这六大体系思路，并不是建立质量体系的指引，而是FDA对药品生产企业的检查框架。而这六大体系图，其实是表明了：从管理上来说，五大体系的圈圈除了都在质量体系内以外，任何一个圈圈都与另外四个圈圈全部有交叠。一个体系的问题，可能与另外的体系都有关系。六大体系检查程序，制剂企业在CPGM7356.002中（最近更新:2023年9月16日）。官网链接：https:/www.fda.gov/media/75167/

2、down1oad7attachment原料药企业在CPGM7356.002F中（最近更新时间2015年9月11日）。官网链接：https:/www.fda.gov/media/75201/down1oad质量体系今天再来看看实验室体系：01.实验室体系：制剂企业VS原料药企业对制剂企业和原料药企业的实验室体系，检查重点基本相似。从人的角度，重点关注人员的充分性、人的资质与培训；从机的角度，重点关注充足的设备设施、分析仪器设备的校准维护、色谱系统的适用性；从料的角度，重点关注对照品、留样；从法的角度，重点关注标准、方法、验证、变更控制、差异/00S、稳定性、原始数据等等。至于“环”的角度，则放在

3、厂房设施体系中。特别值得一提的，是制剂企业和原料药企业在实验室体系方面关注重点不同的两点：1）制剂企业有而原料药企业没有：在产品的整个生命周期内，如果在组分或成品中发现危害性杂质或降解产物时建立的控制策略。类似的关注在物料体系也有。2）原料药企业有而制剂企业没有：对应每个原料药工艺过程的完整的杂质档案建立检验方法（杂质概况通常与工艺过程相关联）。对原料药来说，针对工艺过程（和起始物料的引入）来建立杂质档案，并针对这个建立的杂质档案来建立分析方法。而对制剂来说，要建立发现不可接受的杂质（或降解物杂质）的控制策略。这个事情，在整个产品的生命周期内，通过知识管理、变更控制，在从原料药到制剂的过程中，

4、形成闭环。另外，还有一点有意思的是：制剂实验室要求对样品的检测按照书面批准的检验方法。而原料药实验室，则要求用批准的方法、提交注册的方法、或者等效的方法。为什么？是原料药的要求更低、不需要一定按批准的、注册的分析方法吗？我想，是因为原料药可能有各种“灵活”情况，比如返工、再加工，这些情况可能并不能全部都在注册时得到批准。但是，针对特定的情况，我们不可能用同样的分析方法来做控制，符合质量标准就认为是OK,需要针对具体情况来采用适当的分析方法,才能真正控制质量。而这些等效的方法，后续也可能需要注册提交。02.制剂企业的实验室体系检查重点清单清单中标黄部分为卡瑞法划重点：1）培训1/人员资质确认2）

5、满足实验室操作的充足人员3）用于预期用途的充足设施设备4）分析仪器和设备的校准维护程序5）计算机化过程或自动化过程的验证及安全性6）对照品：来源、建立与现行法定对照品之间等效的纯度、含量、检查。7）色谱系统（例如：GC.HP1O的适用性检查8）质量标准、标准、代表性取样方案9）在产品的整个生命周期内，如果在组分或成品中发现危害性杂质或降解产物时建立的控制策略。10）遵照书面的分析方法11）分析方法的验证/确证12）变更实验室操作的控制系统13）对正确的样品进行要求的检测14）对非期望的差异的文件化的调查15）根据检验完成检验记录，结果汇总16）原始数据的质量及保留（例如色谱图、光谱图）17）从

6、原始数据到结果汇总的相关性；是否存在未使用的数据18）遵照适当的OoS程序，及时完成调查19）充足的留样，留样观察记录20）稳定性检测程序，及证明所用的检测方法的稳定性指证能力。 TrainingZqua1ificationofpersonne1 Adequacyofstaffingfor1aboratoryoperations Adequacyofequipmentandfaci1ityforintendeduse Ca1ibrationandmaintenanceprogramsforana1ytica1instrumentsandequipment Va1idationandsecuri

7、tyofcomputerizedorautomatedprocesses Referencestandards;source,purity,andassayandteststoestab1ishequiva1encytocurrentofficia1referencestandardsasappropriate Systemsuitabi1itychecksonchromatographicsystems（e.g.,gaschromatography,high-performance1iquidchromatography） Specifications,standards,andrepres

8、entativesamp1ingp1ans Contro1strategyestab1ishedforhazardousimpuritiesifidentifiedincomponentsorthefinishedproduct,orasadegradant,throughouttheproducts1ifecyc1e Adherencetothewrittenmethodsofana1ysis Va1idationZverificationofana1ytica1methods Contro1systemforimp1ementingchangesin1aboratoryoperations

9、 Requiredtestingperformedonthecorrectsamp1es Documentedinvestigationintounexpecteddiscrepancies03.原料药企业的实验室体系检查重点清单清单中标黄部分为卡瑞法划重点：1）培训1/人员资质确认2）满足实验室操作的充足人员3）用于预期用途的充足设施设备4）分析仪器和设备的校准维护程序5）计算机化过程或自动化过程的验证及安全性6）对照品：来源、建立与现行法定对照品之间等效的纯度、含量、检查。7）色谱系统（例如：GC.HP1O的适用性检查8）质量标准、标准、代表性取样方案9）分析方法的验证/确证10）对正确的

10、样品进行要求的检测，采用批准的、注册提交的、或等效的方法11）对任何非期望的差异记录（关键的差异调查涵盖在质量体系内）12）根据所有检验完成检验记录，结果汇总13）原始数据的质量及保留（例如色谱图、光谱图）14）从原始数据到结果汇总的相关性；未使用的数据的存在与处置15）遵照适当的OoS程序，及时完成调查16）对应每个原料药工艺过程的完整的杂质档案建立检验方法（杂质概况通常与工艺过程相关联）17）充足的留样，留样观察记录18）稳定性检测程序，及证明所用的检测方法的稳定性指证能力。 TrainingZqua1ificationofpersonne1. Adequacyofstaffingfor1

11、aboratoryoperations. Adequacyofequipmentandfaci1ityforintendeduse. Ca1ibrationandmaintenanceprogramsforana1ytica1instrumentsandequipment. Va1idationandsecurityofcomputerizedorautomatedprocesses. Referencestandards;source,purityandassay,andteststoestab1ishequiva1encytocurrentofficia1referencestandard

12、sasappropriate. Systemsuitabi1itychecksonchromatographicsystems. Specifications,standards,andrepresentativesamp1ingp1ans. Va1idationZverificationofana1ytica1methods. Requiredtestingisperformedonthecorrectsamp1esandbytheapprovedorfi1edmethodsorequiva1entmethods. Documentationofanydiscrepancy(acritica

13、1discrepancyinvestigationiscoveredundertheQua1itySystem). Comp1eteana1ytica1recordsfroma11testsandsummariesofresu1ts. Qua1ityandretentionofrawdata(e.g.,chromatogramsandspectra). Corre1ationofresu1tsummariestorawdata;presenceanddispositionofunuseddata. AdherencetoanadequateOutofSpecification(OOS)proc

14、edurewhichinc1udestime1ycomp1etionoftheinvestigation. Testmethodsforestab1ishingacomp1eteimpurityprofi1eforeachAPIprocess(note:impurityprofi1esareoftenprocess-re1ated). Adequatereservesamp1es;documentationofreservesamp1esexamination. Stabi1itytestingprogram,inc1udingdemonstrationofstabi1ityindicatingcapabi1ityofthetestmethods.对原料药的实验室检查，参考规范是ICHQ7的以下章节:第章：实验室控制第6章：文件和记录第12章：验证