2024钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂获益机制.docx

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1、2024钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂获益机制摘要自钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SG1T2i)上市以来，大量循证证据证实SG1T2i可为2型糖尿病患者，甚至非2型糖尿病患者带来代谢、心血管和肾脏获益，因此被国内外各大指南推荐为以心肾保护为目的的优选降糖药物。然而，其具体的获益机制尚未完全阐明。该文主要从SG1T2i类药物对钠-葡萄糖共转运蛋白受体选择性的不同来综述其与降糖疗效、心肾保护、神经保护及调节胰岛功能等临床获益之间的关系，以期为临床工作者满足患者个体化需求提供参考。自美国药品食品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准第一个钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制

2、剂(sodium-g1ucosecotransporter2inhibitor,SG1T2i)卡格列净上市以来的10年间,大量高质量的研究证据陆续发布，证实SG1T2i可带来代谢、心血管、肾脏等领域的全面获益。这些循证证据的不断更新也推动着2型糖尿病(type2diabetesme11itus,T2DM)的治疗从降糖时代进入心肾获益时代，同时，也促使国内外指南的治疗路径发生了变化。如美国糖尿病学会(AmericanDiabetesAssociation,ADA)指南1对于T2DM的治疗理念已变革为以患者为中心，综合管理血糖、体重以及心肾保护，推荐将SG1T2i作为合并动脉粥样硬化性心血管病(A

3、therosc1eroticcardiovascu1ardisease,ASCVD)或有高危因素、心力衰竭或慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)的T2DM患者的优选药物。中国2型糖尿病防治指南(2023年版)2中也推荐有这些合并症的患者应尽早加用SG1T2io在改善全球肾脏病预后组织2023版指南3更新中，SG1T2i已被推荐成为T2DM合并CKD患者的基石药物。从众多指南的推荐中，可见国内外学术界对SG1T2i心肾获益的高度认可，但其具体的获益机制尚未完全阐明，对SG1T2i临床获益机制的探索也是当前的研究热点。笔者主要从此类药物对钠-葡萄糖共转运蛋白(sodium

4、-g1ucosecotransporter,SG1T)受体选择性的不同角度探讨其与降糖疗效、心肾保护、神经保护及调节胰岛功能等临床获益之间的关系，旨在为临床医师满足患者的个体化需求提供参考。一、SG1T2i的受体选择性与作用机制人类SG1T家族主要有6个成员,分别是SG1T1、SG1T2、SG1T3、SG1T4、SG1T5及SG1T6,其与葡萄糖结合的亲和性不同，其中SG1T1和SG1T2的生理作用研究较为明晰，二者参与了人体主要的葡萄糖转运4oSG1T2主要分布于肾脏近曲小管S1段，是葡萄糖4的转运体，为低亲和力、高负载的葡萄糖载体；SG1T1主要分布在小肠刷状缘和肾脏近曲小管较远的S3段,

5、是葡萄糖和半乳糖的转运体，属于高亲和力、低负载的葡萄糖载体。两者在肾脏重吸收葡萄糖的作用机制大致如下：位于基侧膜的Na+K+泵消耗ATP,逆浓度转运Na+而SG1T1或SG1T2与Na+耦合，间接利用细胞产生的能量分别以1：2和1：1的葡萄糖-Na+比例转运至小管细胞内，随后促进葡萄糖转运蛋白2顺浓度梯度将葡萄糖转运至血液或组织间隙中4o正常生理条件下，人体SG1T2介导肾小球滤过液中约90%的葡萄糖重吸收5,而在糖尿病状态下，患者肾小管细胞SG1T2的表达及活性上调，促进尿糖的重吸收，升高肾糖阈，使患者体内维持高血糖状态并形成恶性循环。因此，SG1T2是SG1T2i发挥降糖作用的主要靶点。鉴

6、于SG1T2负责肾脏约90%的葡萄糖重吸收，其抑制可能会导致尿液葡萄糖损失接近过滤负荷(正常血糖时160-180gd)6o然而研究显示，完全抑制SG1T2仅导致T2DM患者肾葡萄糖重吸收减少30%50%7o仅参与肾小管内约10%葡萄糖重吸收的SG1T1,在T2DM状态下，肾活检标本中其mRNA的表达较健康人增加了4倍以上8o同时，在动物模型试验中,对SG1T2部分抑制时,SG1T1重吸收葡萄糖会代偿性的升高至40%50%7。这些研究结果提示，SG1T1亦是尿糖排泄的决定因素之一。另一方面,分布在小肠的SG1T1可介导胃肠道80%以上葡萄糖的吸收9o当处于T2DM状态时，患者小肠组织的SG1T1

7、蛋白表达上调，是健康人群的4.3倍，肠道葡萄糖摄取也显著增加，是健康人群的3.3倍10o因此，抑制SG1T1对发挥降糖作用依然很有帮SJjo当肠道组织中SG1T1被抑制时，可延迟肠道葡萄糖的吸收，输送到远端肠道的葡萄糖增加，进而刺激小肠1细胞分泌胰高糖素样肽-1(g1ucagon-1ikepeptide-1zG1P-1师肽YY(peptideYYzPYYI11z调节人的摄食行为影响葡萄糖的摄取，进而调控血糖浓度。但需注意抑制SG1T1可能会导致恶心、腹泻等胃肠道不良反应出现。因此,对肠道SG1T1只能适度抑制，以减少胃肠道不良反应的发生。SG1T2i类药物虽然是以SG1T2来命名，但它们对SG

8、1T2和SG1T1都有不同程度的抑制作用，只是不同的SG1T2i对SG1T2/SG1T1的选择性不同4,12（表1%与安慰剂相比，非高选择性的SG1T2i（如卡格列净，SG1T2/SG1T1选择性约为250倍），对SG1T1具有部分抑制作用，在不增加胃肠道不良反应的前提下，能适度抑制肠道SG1T1降低餐后血糖4。高选择性的SG1T2i（如达格列净和恩格列净，SG1T2SG1T1选择性1Ooo倍）对SG1T1几乎没有抑制作用12,13o而完全的SG1T1抑制剂（如米格列净，SG1T2/SG1T1选择性约0.003倍），由于会导致严重的不能耐受的胃肠道不良反应，最终没能进入临床13o二、SG1T2

9、i的受体选择性与临床获益1.降糖效益：中国2型糖尿病防治指南（2023年版）数据显示，SG1T2i单药治疗能降低糖化血红蛋白（g1ycatedhemog1obinA1c,HbA1c）0.5%-1.2%,在二甲双服基础上联合治疗可进一步降低HbAIc达0.4%-0.8%2,14o由于缺乏头对头的研究，我们无法直接比较不同SG1T2i的降糖疗效。1项纳入38项随机对照试验涉及23997例受试者的网状荟萃分析显示，与安慰剂相比，卡格列净300mg平均降低HbA1c0.9%,卡格列净100mg降低0.8%,恩格列净25mg降低0.7%,达格列净10mg降低0.7%思格列净10mg降低0.6%达格列净5

10、mg降低0.6%。与恩格列净和达格列净相比，卡格列净的HbA1C降低幅度更大15o从上述研究数据可以看出，不同SG1T2i的降糖效果不同。如前所述，SG1T2i主要通过抑制位于肾脏近曲小管的SG1T2阻断葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而发挥降糖作用，且不受胰岛素作用及胰岛功能的影响。非高选择性的SG1T2i,能够同时对SG1T2/SG1T1发挥抑制作用，有助于通过对肾脏和肠道的双重机制发挥更好的降糖疗效。此外，相对于高选择SG1T2i,非高选择性SG1T2i由于多了对肠道SG1T1的抑制，即使对于估算的肾小球滤过率(estimatedg1omeru1arfi1trationrate,eGFR

11、)30m1min-11.72m2)-1的患者，仍然能起到降糖作用16o所以,与高选择性SG1T2i相比，SG1T1抑制的相对增加可能在降低CKD患者的HbA1c水平方面更具有优势。2.肾脏保护作用：CKD是糖尿病严重的并发症,同时CKD可增加患者的心血管病风险17o因此，国内外肾脏、糖尿病相关指南均强调糖尿病合并CKD人群的综合管理和危险因素干预1,2,3,18o多项大型临床试验结果均显示SG1T2i可改善肾脏预后。卡格列净与T2DM合并肾脏疾病患者的肾脏结局Crendence研究证实，卡格列净是继肾素-血管紧张素系统抑制剂之后首个肾脏硬终点获益的降糖药，使肾脏复合终点(终末期肾病、血清肌酊倍

12、增、肾脏或心血管死亡)风险降低达30%19o达格列净和CKD患者DAPA-CKD研究显示，达格列净使肾脏复合终点（eGFR下降50%终末期肾病或因肾衰竭死亡）风险降低39%20o恩格列净与CKD患者EMPA-KIDNEY研究发现，恩格列净组发生肾脏疾病进展或心血管死亡的风险显著降低28%21oSG1T2i类药物肾脏保护作用的核心机制是通过抑制肾小管SG1T2,Na的重吸收减少，导致远曲小管中Na+浓度升高，致密斑感受到Na+浓度升高后调节肾素的释放，收缩肾小球入球小动脉，降低囊内压，重建管球反馈220此外，SG1T2i还可在CKD发生发展的各环节中发挥作用，多项随机对照试验和Meta分析显示,

13、SG1T2i可干预体重23、血糖、血压19,24、高尿酸血症等25多种CKD危险因素，进而延缓T2DM患者CKD的进展。动物实验显示，SG1T2i能直接改善肾小管能量代谢和氧耗，减轻炎症反应，改善肾小管纤维化26oSG1T2i亦能对CKD并发症进行干预，如CREDENCE研究事后分析27和1项前瞻性开放标签研究28显示，SG1T2i可降低CKD相关贫血事件发生；CREDENCE研究事后分析29和1项荟萃分析30显示，SG1T2i降低CKD患者高钾血症风险；在1项单中心RCT研究中发现，SG1T2i可减轻水钠潴留，改善容量负荷310上述作用机制与药物本身对SG1T2/SG1T1的选择性关系不大，

14、1项动物实验显示，在肾衰竭小鼠模型中，使用非高选择性SG1T2i卡格列净治疗通过抑制肠道SG1T1可以改变肠道菌群组分，减少肠道微生物来源的尿毒症毒素，从而减少血尿毒素水平32,这可能为CKD治疗带来了额外的获益。3.心血管保护作用：心血管疾病是导致糖尿病患者致残和死亡的主要原因。已有多项大型随机对照试验显示,SG1T2i恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净和索格列净可改善T2DM或非T2DM患者的心血管结局19,33,34,35,36oSG1T2i减低心力衰竭住院风险的获益较为一致，然而，对主要心血管不良事件(majoradversecardiovascu1arevent,MACE)的获

15、益却存在显著异质性。代表高选择性SG1T2i的心血管结局研究(EMPA-REG33sDEC1ARE-TIMI5835sVERTIS-CV36),仅EMPA-REG研究看到了MACE获益HR为0.86(95%CI为0.74-0.99)zP=0.04,并且主要是由心血管死亡HR为0.62(95%CI为0.49-0.77)zP0.001这一组分驱动。1项Meta分析也发现SG1T2i并未减少卒中的发生HR为0.96(95%CI为0.87-1.07),心肌梗死的减少也相对较弱HR为0.91(95%CI为0.840.99)37o有学者通过网状荟萃分析对比了SG1T2i和SG1T1/SG1T2抑制剂关于心

16、肾代谢的影响，发现在T2DM患者中，与单纯的SG1T2i相比，联合SG1T1/2抑制显示出更低的心肌梗死HR为0.74(95%CI为0.560.98)和卒中HR为0.65(95%C1为0470.92)风险38。另1项网状Meta分析纳入了5个SG1T2i(恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净、索格列净)的10项心血管结局研究，结果显示卡格列净对于MACE和心力衰竭住院的降低最有效39o通过以上研究发现，相较于高选择性SG1T2i,可以同时抑制SG1T1/2的非高选择性药物(如卡格列净、索格列净)对于包括心肌梗死和卒中在内的MACE获益更佳提示抑制SG1T1可能对ASeVD有额外的保护作用。这些获益一方面与SG1T1抑制诱导的G1P-1增加有关40,因为G