2023年欧洲肝病学会临床实践指南：丁型肝炎病毒.docx

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1、2023年欧洲肝病学会临床实践指南：丁型肝炎病毒HDV是一种缺陷病毒，其需要借用HBsAg,以此完成生命周期来维持感染性。HDV基因组为单股负链RNA,约有1700个核甘酸。最近,国际病毒分类委员会建议将其归为Ribozyviria类的Ko1mioviridae科DHta病毒属。在感染的肝细胞核内，HDV利用宿主RNA聚合酶通过RNA双滚环状合成方式进行复制。新合成的多聚体线性RNA经核酶自我催化剪切，所得单体通过宿主细胞介导的连接进行环化（图1）。HDV在肝细胞内的复制与HBV无关，体内、外的研究表明，即使在没有HBV的情况下,HDV在肝再生的过程中，可能通过肝细胞分裂来传递HDVRNA而持

2、续存在。近期在不同的动物物种（鸟类、鱼类、两栖动物、蛇和无脊椎动物）中发现了几种HDV样病毒，与嗜肝病毒感染并无任何关联，这表明HDV具有悠久的进化历史,HDV与HBV的关联可能是人类特有的。注：HSPGs,硫酸乙酰肝素蛋白多糖；RNP,核糖蛋白；Adar-I,核糖核酸特异性腺昔脱氧酶;1-HDAg,大-丁型肝炎抗原；S-HDAg,小-丁型肝炎抗原；1-HBsAg,大-乙型肝炎抗原；M-HBsAg,中-乙型肝炎抗原；S-HBsAg,小-乙型肝炎抗原。图1HDV的生命周期HDV感染是急性和慢性肝病的病因之一，可导致肝病进行性发展恶化。HDV可与HBV合并感染健康者或重叠感染慢性HBV携带者。HD

3、V急性感染严重时可导致急性肝衰竭，而慢性感染通常可导致严重的慢性肝炎，加速发展为肝硬化、失代偿期肝硬化和肝细胞癌（HCC）,以及终末期肝病的相关并发症。欧洲肝病学会（EAS1）发表首个关于HDV的国际临床指南1,是由EAS1理事会选出专家小组,根据国际指南标准化方法制定。目前HDV相关的大型前瞻性研究数量有限，相关诊断工具也正在不断发展；许多具体问题数据较少，证据质量较低；治疗方案也可能随着In期随机对照试验新数据的出现而更新。该临床实践指南根据PICO公式（P:患者、问题或人群；I：干预；C:比较、对照；O:结果），每个主题由两名专家负责制定关键问题。问题提交至29名成员组成的专家小组后，每

4、个问题至少获得75%的同意才能通过批准，否则需要反复修改、重新提交，最终完成制定。该指导意见主要依据大量的文献检索产生；若文献依据不足，则由专家参考国际会议摘要进行补充。根据牛津循证医学中心（改编自牛津2011年证据分级）的方法，证据质量分为5个证据级别（1c）E）（表1）,推荐分为2个等级：强（A）或弱（B）（表2）。经专家组讨论后，提交至De1phi小组，将75%95%通过的定义为共识；95%通过的定为强共识。在推荐意见中依次表述为：证据级别、推荐等级、共识度（部分由EAS1理事会推荐，但未包含在De1phi小组调杳中的问题无法达成共识,标记为n.a.）0表1基于牛津循证医学中心的证据分级

5、（改编自牛津2011年证据分级）Tab1e11eve1ofevidencebasedontheOxfordCentreforEvidence-basedMedicine（adaptedfromTheOxford20111eve1sofEvidence）疆标准描述高、中、低证据的说明1 随机对照试验的系统评价（同质性）进一步研究不太可能改变预估2 具有显著效果的随机对照试验或观察性研究;低质量研究的系统评价（即非随机、回顾性）3 非随机对照队列研究/随访研究/随机对照组试验（系统评价通常优于单个研究）进一步研究可能会改变预估4 病例系列研究、病例对照研究或历史对照研究（系统评价通常优于单个研究）

6、5 专家意见（基于机制的推理）不确定表2推荐等级Tab1e2Gradesofrecommendation推荐级别描述标准强(A)推荐;不推荐证据、研究一致性、风险-获益比、患者弱或开放（B）可能建议;可能不建议偏好、伦理义务、可行性1筛查问题1:HBsAg阳性人群，应该如何筛查HDV感染？推荐意见：（1）所有HBsAg阳性者，每人应至少进行一次抗-HDV的筛查（1oE3,A,Io0%强共识）。（2）出现临床表现（如转氨酶升高、慢性肝病发生急性失代偿）的HBsAg阳性者,应该重新检测抗-HDV（1OE3,A,100%强共识）;持续存在感染风险的人群可每年进行一次抗-HDV的筛查(1oE5zBz1

7、00%强共识)02诊断问题2:哪一种检测可以诊断活动性的HDV感染？推荐意见：(3)所有抗-HDV阳性者，应该使用标准化的高灵敏逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)方法检测HDVRNA以明确活动性HDV感染(1oE2,A,96%强共识)。问题3:急性或慢性HDV感染者应检测哪些HBV标志物？推荐意见：(4)在急性肝炎患者中，应检测抗-HBCIgM来区别是HBV/HDV合并感染，还是HBsAg阳性者的HDV重叠感染(1OE3,A,85%共识)。(5)由于HBV的活化可导致丁型肝炎恶化，因此应检测HBeAg/抗-HBe的状态及HBVDNA的水平(1OE3,A,89%共识)o问题4:在丁型肝炎患者的

8、临床管理中，何时进行侵入性检查（肝活检）？何时进行非侵入性检查（NIT）?说明：目前，慢性丁型肝炎（CHD）患者NIT完全公开发表的数据有限，且很大一部分缺少与肝组织学的相关性（1oE4,96%强共识）o推荐意见：（6）当临床特征或影像学无肝硬化依据，且肝活检有助于患者的治疗或判断肝脏疾病程度时，建议进行肝活检（1OE3,A,87%共识）o（7）NIT可用于评估晚期肝病,但具体的临界值尚未确定（1oE5zB,97%强共识）o与疾病进展相关的因素HDV基因型：1型或3型（？）HDV持续病毒血症/较高病毒载量（?）HBV复制/HBV基因型（？）合并感染（HIV/HCV）高龄男性来源地（？）坏死性炎

9、症加重（AST/A1T）GGT升高/假性胆碱酯酶下降糖尿病/肥胖酗酒无/轻度肝脏疾病）3临床特征和影响因素（图2）与良性病程相关的因素HDV基因型：2型和5型（?）对IFN-治疗的病毒学应答坏死性炎症减轻（AS17A1T）图2影响HDV感染和疾病结果的因素问题5:哪些是识别CHD患者肝病进展的高风险因素?推荐意见：（8）转氨酶（A1T/AST）和谷氨酰转肽酶（GGT）水平的升高、晚期肝病、持续HDV病毒血症、高水平血清HBVDNA和合并病毒感染均是CHD患者肝病进展的高风险因素；此外，酗酒、肥胖、糖尿病等也是慢性肝损伤的影响因素（1OE4,A,100%强共识）。问题6:CHD患者应如何及何时进

10、行HCC的监测？推荐意见：（9）对于晚期肝纤维化或肝硬化患者,无论是否抗HDV治疗,均应每6个月进行一次腹部超声监测HCC（1oE3,A,100%强共识）。4患者监测和治疗选择问题7:应如何监测未治疗的CHD患者？推荐意见：（Io）CHD患者至少每6-12个月接受一次肝病检查（1OE3,A,96%强共识）o（11）病毒学检查应包括HBsAgsHBVDNA和HDVRNA的定量检测（1OE5,A,92%共识）o问题8:哪些CHD患者应该接受抗病毒治疗？推荐意见：（12）所有CHD患者均应抗病毒治疗（1OE3,A,92%共识）o（13）失代偿期肝硬化患者应该进行肝移植评估（1oE3,A,100%强共

11、识）o（14）HCC患者可考虑个体化抗病毒治疗（1oE5zB,96%强共识）o5治疗方法（图3）影响治疗方案的其他因素HBV感染状态（HBeAg/抗-HBe的状态；HBVDNA和HBSAg的水平）-PEG-IFN-的禁忌证、耐受性患者对治疗的意愿和依从性注：B1V,布乐韦肽。图3CHD患者的抗病毒治疗管理问题9:哪些CHD患者可以采用PEG-IFN-区台疗？说明：自20世纪90年代起，IFN-O就被用于治疗CHDo已针对IFN-。进行了单中心和多中心的临床研究，虽然仅发表了两项随机口期临床研究，但在临床收益和安全性方面获得了长期数据（1oE2,96%强共识）。推荐意见：（15）所有CHD和代偿

12、期肝病患者,无论是否存在肝硬化,均应考虑PEG-IFN-H台疗（1OE2,A,92%共识）o（16）PEG-IFN-区台疗48周为首选治疗方案（1oE3IA,86%共识）o（17）可根据HDVRNA和HBsAg的动态变化及治疗的耐受性，确定个体化治疗疗程（1oE3,B,96%强共识）o问题10:哪些CHD患者可采用B1V治疗？说明：尽管缺乏B1V长期疗效、安全性及治疗最佳疗程的相关数据，但II期试验（单用B1V或B1V+PEG-IFN-阴关合用药）的初步结果、B1V单药治疗的HI期试验数据和真实世界研究均建议，只要可及，B1V可作为CHD的治疗选择（1oE3z93%共识）o推荐意见：（18）所

13、有CHD和代偿期肝病患者均应考虑给予B1V治疗（1oE3,A,80%共识）o（19）最佳治疗剂量和疗程尚未确定（1oE5,85%共识）;在获得进一步数据之前，建议长期使用B1V治疗的剂量为2mg,1次/d（1oE5,B,85%共识）o（20）PEG-IFN-OW受或无禁忌的患者，可考虑PEG-IFNy与B1V联合治疗（1oE5zBz88%共识）o问题11:CHD患者何时给予核昔（酸）类似物（NAs）抗HBV治疗？推荐意见：（21）失代偿期肝硬化患者，无论HBVDNA是否可测，都应给予NAs治疗（1oE5zAz96%强共识）。(22代偿期肝硬化患者如果HBVDNA可测应给予NAS治疗(1oE5,

14、A,Io0%强共识)0(23)非肝硬化患者，当HBVDNA2000IUm1时，应给予NAs治疗(1OE5,A,96%强共识)。问题12:预防移植后丁型肝炎复发的最佳策略是什么？推荐意见：(24)因CHD而接受肝移植的患者应在移植后接受乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)联合高基因屏障的NAs治疗(1OE3,A,100%强共识)o说明：在移植后早期，使用HBIG的最佳剂量尚未确定，并且各个中心之间存在差异。大多数经验丰富的中心在无肝期给予HBIG10000IU静脉注射，之后每天一次6001000IU肌注/静脉注射，连续7天；然后每周一次，连续3周；之后每月一次，直至第36个月(1oE3,n.a.)o推

15、荐意见：(25)移植6个月之后，应使用HBIG来维持血清抗-HBS处于100mIU/m1的水平(1oE3,A,100%强共识)。说明：目前，HBIG联合NAs的无限期治疗被认为是金标准，但有逐渐增多的证据支持12年后停用HBIG(1oE4,n.a.)o建议进一步设立临床研究来评估此方法的安全性。6治疗终点问题13:治疗期间和治疗后应监测哪些指标？6.1. 病毒学标志物推荐意见：(26)在治疗期间和治疗后应明确CHD患者病毒学的应答情况(1oE3,A,100%强共识)。(27)在治疗期间每6个月应进行一次HDVRNA定量检测，且在出现临床指征时也应进行检测(1oE5zA,89%共识)。(28)基于PEG-IFN-g勺有限治疗,应在治疗结束0、6、12个月，及此后每年检测HDVRNA(1oE4,A,96%强共识)。（29）若停止B1V治疗，应在停药0、1、3、6、12个月，及此后每年检测HDVRNA,以监测病毒反弹的情况（1OE4,A,93%共识）。（30）治疗期间和治疗后，应每年检测HBsAg（1oE3,A,85%共识）。（31）基于PEG-IFN-勺治疗，治疗期间应