炎症性疾病机2型炎症性疾病机制、IL-4R靶点治疗及度普利尤单抗治疗疾病机制.docx

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1、炎症性疾病2型炎症性疾病机制、靶点治疗及度普利尤单抗治疗疾病机制2型炎症性疾病机制2型炎症是以2型辅助性T细胞、2型固有淋巴细胞及相关细胞因子为主介导的炎症。2型炎症的发生以机体暴露在不同环境或动植物过敏原中作为触发点，通过树突状细胞等抗原提呈细胞，促使初始T细胞分化为Th2并分泌2型细胞因子，或通过激活上皮细胞分泌预警素，活化I1C2产生I1-4、I1-5和I1-13等2型细胞因子，激活相关免疫细胞分泌炎症介质及趋化因子，使固有和适应性免疫系统应答过度，最终导致2型炎症的发生、发展。2型炎症性疾病是2型免疫应答过强所导致的一类炎症性疾病，可累及皮肤和呼吸、消化等多个系统，表现为受累器官局部微

2、循环扩张，通透性增加，渗出增多，相关细胞浸润等炎症反应。常见2型炎症性疾病包括特应性皮炎、结节性痒疹、慢性自发性尊麻疹、慢性鼻窦炎伴或不伴鼻息肉、过敏性鼻炎、哮喘、慢阻肺、嗜酸性粒细胞性食管炎等。通过I1-4R靶点治疗2型炎症性疾病Th2与I1C2主要通过分泌I1-4、I1-5和I1-13发挥作用,其中I1-4与I1-13是2型炎症的关键启动和驱动因子。I1-4受体和I1-13受体共享的亚基I1-4R与不同的辅助亚基配对，组成I1-4受体复合物：I型I1-4受体由I1-4Ra与共同链二聚化组成，可特异性结合I1-4；II型I1-4受体由I1-4Ra与I1-13受体I1-13Ra1二聚化组成，可

3、同时结合I1-4与I1-13,通过靶向I1-4R来双重阻断I1-4和I1-13是抑制2型免疫反应的有效方式。I1-4R靶向药物适应证涵盖哮喘、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、结节性痒疹、慢性自发性尊麻疹、过敏性鼻炎等多种2型炎症性疾病。1)经中，高剂量吸入性糖皮质激素(ICS)联合其他哮喘控制药物治疗后仍控制不佳伴有2型炎症以嗜酸性粒细胞增加和/或呼出气一氧化氮升高为特征的哮喘患者。2)口服糖皮质激素依赖性的哮喘患者。度普利尤单抗治疗2型炎症性疾病机制疾病疾病机制及度普利尤单抗的治疗机制推荐意见特应2型炎症反应是特应性皮炎免疫异常的基本特征，表皮屏障的破坏、树突状细胞和I1C2等激活引起特应性

4、皮炎的2型炎症反应，包括来自I1C2的I1-4、I1-5和I1-13,来自嗜碱性粒细胞的I1-4等，以及来自上皮细胞的I1-25、I1-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(TS1P),这些因素引起了Th2募集使用度普利尤单抗进行治疗前，不需要额外进行肺结核和肝炎的筛查(W)度普利尤单抗可用于外用药控制不佳或不建议使用外用药的6个月及以上儿童与成人性皮并激活Th2介导的免疫反应。此外，中重度特应性皮炎患炎I1-4和I1-13等2型细胞因子可抑制角质者的治疗(1A)形成细胞聚丝蛋白的合成，损伤皮肤屏障。度普利尤单抗是14Ra亚基的全人源单克隆抗体(免疫球蛋白G4型)，能够抑制11_-4/此-13信号传导

5、，是我国首个批准上市治疗中重度特应性皮炎的生物制剂。除了I1-4R单抗外，其他治疗特应性皮炎的I1-4R靶向药物正在积极研发中(1B)2型哮喘是一类以气道2型炎症为特征度普利尤单抗可用于哮喘的哮喘，其气道炎症由Th2及I1C2产生的2型细胞因子(I1-4、I1-5、I1-13等)介导，通常以EOS或FeNO升高为特征，伴或不伴有特应性。I1-4及I1-13是2型哮喘的关键核心细胞因子。度普利尤单抗通过特异性结合I1-4R亚基，竞争性结合I1-4和I1-13/11-13Red复合物,阻断I1-4和I1-13诱导的I1-4R介导的信号转导，抑制2型哮喘的炎症反应。212岁以上使用中到高剂量ICS联

6、合长效2受体激动剂(1ABA)等其他控制药物治疗但控制不佳的哮喘患者，作为附加治疗与长期管理(1A)度普利尤单抗可用于611岁使用中到高剂量ICS联合1ABA等其他控制药物治疗但控制不佳的哮喘患者的附加治疗(1A)慢阻肺约30%40%的慢阻肺患者为2型炎症型。当气道受外界刺激时，各类致病因子刺激Th2与I1C2产生I14I1-5和I1-13等2型细胞因子。I1-4和I1-13通过下调表皮分化复合物的表达导致表皮屏障功能障碍。I1-13促进气道上皮杯状细胞与平滑肌细胞增殖，进而参与气道重塑、黏液高分泌与平滑肌功能改变；而I1-4也能诱导杯状细胞增生和黏液分泌过多。度普利尤单抗通过阻断14-Roc

7、亚基同时抑制I1-4和I1-13信号传导，抑制EoS活化；还可以减少黏液栓，从而改善肺功能。针对有急性加重高风险的中重度慢阻肺患者，且伴有2型炎症特征(外周血EOS300个1),可在已有吸入药物基础上加用度普利尤单抗进行治疗(1B)CRSwNPI1-4和I1-13是参与CRSWNP发病机制的关键细胞因子。I1-4促进ThO细胞分化为Th2,并参与肥大细胞活化。I1-13有助于EC)S迁移、黏液腺增生和黏液分泌过多。黏液生成增加诱导局部组织缺氧，继续加重局部炎症反应.度普利尤单抗通过特异性结合1-4Rct亚基，从而阻断关键细胞因子I1-4和I1-13的信号转导,抑制I1-4与I1-13诱导的2型

8、炎症反应通路，降低CRSWNP的2型炎症，达到治疗目的。度普利尤单抗可用于成人CRSWNP患者的附加维持治疗(1A)EoEI1-4、I1-13等关键的2型细胞因子引起EOS趋化因子的释放，从而刺激EoS分泌I1-5。Th2还诱导I1-13的释放，导致屏障功能受损和组织改变。过敏原通过诱导TS1P和I1-33刺激食管上皮细胞,从而刺激Th2、自然杀伤细胞、肥大细胞、I1C2,进而诱导产生I1-4,诱导Th2分化，Th2诱导释放的I1-4、I1-13等关键的2型细胞因子将引起EotaXin-3的释放，招募更多的EOS。Th2还诱导I1-13的释放，导致屏障功能受损和组织改变。度普利尤单抗特异性结合1-4Ra亚基，从而抑制1-4与I1-13的信号转导,阻断由I1-4和I1-13介导的炎症反应，显著抑制2型炎症生物标志物(如血浆EotaXin-3、血清骨膜蛋白、总IgE),达到改善EoE的目的度普利尤单抗可用于体重240kg的12岁以上儿童与成人EoE患者(1A)度普利尤单抗可作为重度EoE患者的一线治疗(1A)