026.妊娠期肝内胆汁淤积症临床诊治和管理指南（2024版）.pptx

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1、妊娠期肝内胆汁淤积症临床诊治和妊娠期肝内胆汁淤积症临床诊治和管理指南（管理指南（20242024版）版）2024-03-19汇报人姓名演讲人妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种发生于妊娠中晚期的重要产科并发症。ICP的临床特征是皮肤瘙痒和血清总胆汁酸（total bile acid，TBA）水平升高，并多在分娩后迅速消退。ICP对母体风险很小，但血清胆汁酸可通过胎盘屏障并在胎儿体内及羊水中聚积，可导致死胎、羊水胎粪污染和早产等严重并发症。中国已经在ICP的诊治中积累了一定的临床经验，中华医学会妇产科学分会产科学组分别在

2、2011年和2015年制订了第1、2版妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（以下分别简称2011版中华医学会指南、2015版中华医学会指南），对我国ICP诊治的规范起到了重要的指导作用。近年来，在ICP诊治方面又有了新的进展和认识。为降低围产期相关母儿并发症的发生，指导临床诊断和治疗ICP，中华医学会妇产科学分会产科学组和中华医学会围产医学分会组织国内多位专家，基于国内外指南、共识和新近发表的循证医学证据，围绕ICP的高危因素、临床表现、围产结局、诊断、严重程度分度、母胎监测、治疗方法、终止妊娠时机和方式、产后随访等10个关键的临床问题，组织会议反复讨论并提出相应的推荐意见，以指导ICP的临床诊治和管

3、理。本指南由中华医学会妇产科学分会产科学组和中华医学会围产医学分会发起，立足于解决ICP诊疗过程中的相关问题。临床问题和推荐意见的构建遵循WHO关于专家共识和指南的定义以及中华医学会关于专家共识的规定。本指南通过专家咨询，并基于文献调研结果拟定临床问题，检索时间段为2018年1月至2023年7月，检索数据库主要为PubMed、中国知网、万方数据。英文检索词主要包括“intrahepatic cholestasis”“pregnancy”“stillbirth”“preterm labor”“bile acid”“ursodeoxycholic acid”，中文检索词主要包括“妊娠期肝内胆汁淤积

4、症”“早产”“死胎”“胆汁酸”“熊去氧胆酸”。文献的观察对象为ICP孕妇，年龄、种族和国籍不限。治疗措施为药物治疗和终止妊娠，结局指标主要为围产期结局，包括死胎、早产等不良并发症的发生率等。首选国内外公开发表的荟萃分析、系统评价和大样本量的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），若无则纳入队列研究或样本量较少的RCT。排除动物实验、细胞实验、发表语言非中文或英文、无法获取全文以及质量较低的文献。筛选文献时，主要通过阅读标题、目录和摘要排除无效文献，纳入文献按照重要性进行精读、泛读、寻读和略读。本指南推荐意见的拟定主要基于高质量的循证证据，对于证据质量较低

5、或缺少循证证据的临床问题，基于确认的推荐意见、循证证据和专家意见起草初稿。初稿形成后，组织相关同行专家进行评审，并根据评审意见对指南初稿进行修正，修正稿在经得所有专家确认后发布。本指南计划35年内根据临床证据的发表情况进行更新。妊娠期肝内胆汁淤积症临床诊治和管理指南（2024年版），围绕ICP的高危因素、临床表现、围产结局、诊断、严重程度分级、母胎监测、治疗方法、终止妊娠时机和方式、产后随访等10个关键的临床问题提出相应的推荐意见，以指导临床诊疗和管理。本文梳理归纳该共识要点，以飨读者。与与ICPICP相关的高危因素有哪些？相关的高危因素有哪些？ICP发病有明显的地域和种族差异，世界各地的IC

6、P发病率有很大差异，从1%到27.6%不等。中国以四川、重庆等长江流域地区发病率最高，2000年，四川大学华西第二医院住院孕产妇中，ICP孕妇的占比达6.0%；2020年的研究显示，中国ICP的发病率为6.06%。及时识别ICP的高危因素有助于尽早实施恰当的产前干预。目前发表的临床研究中揭示的ICP高危因素并不完全一致。有队列研究对纳入的39 742例孕产妇分析显示，孕产妇年龄35岁、孕前体重指数（body mass index，BMI）过低和过高、乙肝表面抗原阳性、多胎妊娠、母亲教育程度低、妊娠期体重增加不达标、体外受精、剖宫产史及2次流产史与ICP的风险增加有关。除了上述因素，另有纳入39

7、 244例孕产妇的回顾性研究分析发现，患有妊娠期高血压、子痫前期、血小板减少症、与与ICPICP相关的高危因素有哪些？相关的高危因素有哪些？高脂血症和妊娠期糖尿病（gestational diebetes mellitus，GDM）的孕妇患ICP的风险较高。有研究聚焦于血清TBA100 mol/L的极重度ICP孕妇，结果发现，在ICP孕妇中，GDM、ICP病史、既往胆囊切除术和吸烟史的孕妇更有可能发展为极重度ICP。此外，既往有肝胆疾病史的妇女更容易患ICP。芬兰的一项基于人群的RCT显示，患有丙型肝炎（RR=3.5，95%CI为1.67.6）、非酒精性肝硬化（RR=8.2，95%CI为1.9

8、35.5）、胆结石和胆囊炎（RR=3.7，95%CI为3.24.2）和非酒精性胰腺炎（RR=3.2，95%CI为1.75.7）的妇女发生ICP的概率较高。建议临床医师排查ICP的高危因素，尤其是ICP高发地区；关注孕妇年龄、体重、生育史以及既往病史（包括ICP病史、乙型肝炎病史、肝胆疾病史）。此外，还应做好妊娠期宣教、妊娠期保健与评估，监测妊娠期血压、血糖、体重增长出现异常等情况，及时发现和控制高危因素。与与ICPICP相关的高危因素有哪些？相关的高危因素有哪些？【推荐意见1-1】ICP的高危因素包括孕妇年龄（35岁）、孕前BMI（过低和过高）、多胎妊娠、体外受精、剖宫产史、2次流产史、乙型肝

9、炎表面抗原阳性、妊娠期高血压疾病、血小板减少症、高脂血症、GDM以及既往有肝胆疾病史等。（强推荐，证据等级中）【推荐意见1-2】建议临床医师排查ICP的高危因素，尤其是在ICP高发地区；做好妊娠期宣教、妊娠期保健与评估，监测妊娠期血压、血糖、体重增长出现异常等情况，及时发现和控制高危因素。（强推荐，证据等级中）ICPICP有何临床表现？有何临床表现？ICP最初的主要症状为发生在妊娠中晚期（通常在妊娠30周以后）的皮肤瘙痒。常见部位是手掌和足底，但也可能出现在身体其他部位。皮肤瘙痒常于夜间加剧，可能导致失眠、易怒，甚至抑郁。Glantz等在19992002年纳入了45 000多例孕妇进行研究发现

10、，皮肤瘙痒的发生率约为2.1%，而ICP的发生率约为1.5%。另有研究报道，皮肤瘙痒是妊娠期较为常见的症状，23%的孕妇出现皮肤瘙痒。因此，需要排除其他相关疾病导致的皮肤瘙痒如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、肝脏疾病、慢性肾功能衰竭，以及与妊娠相关的疾病包括妊娠特发性皮疹、妊娠性多形疹、妊娠期类天疱疮等。ICP引起的皮肤瘙痒除了出现皮肤抓痕外，通常无皮疹，但严重的瘙痒可导致皮肤结节性痒疹，可能被误诊为皮疹。2015版中华医学会指南指出，皮肤瘙痒是ICP主要的首发症状，同时可伴有皮肤抓痕。ICPICP有何临床表现？有何临床表现？此外，皮肤瘙痒发生后的4周内，部分ICP孕妇可出现轻度黄疸，但发生

11、率报道不一，为10%25%。美国母胎医学学会（Society for Maternal-Fetal Medicine，SMFM）指南（2020）认为，黄疸在ICP中并不常见，偶尔可能出现尿色加深、粪便颜色变浅等情况，但较为少见，此时可能合并其他胆脏疾病。其他少见症状包括腹痛、恶心、呕吐、食欲不振、脂肪泻等。ICP的临床症状于分娩后13周内自行消退，这更是ICP的临床特点。【推荐意见2】如果孕妇于妊娠中晚期出现皮肤瘙痒，伴有抓痕、黄疸或消化道症状，推荐临床医师关注上述症状并对孕妇进行ICP筛查。（强推荐，证据等级高）ICPICP对围产结局有何影响？对围产结局有何影响？ICP可导致严重的围产儿并发

12、症，包括胎儿窘迫、羊水胎粪污染、死胎、早产（包括治疗性和自发性）等。ICP孕妇死胎的发生率显著高于非ICP孕妇。美国报道的ICP孕妇37周及以上孕周死胎的发生率为0.1%0.3%。排除其他可能导致死胎的原因（如子痫前期、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限、胎儿畸形等），妊娠37周后因ICP引起的死胎发生率约为1.2%。一项研究发现，20例与ICP相关的死胎病例中，其中位死亡孕周为妊娠38周，仅有2例死胎发生于妊娠37周之前。ICP孕妇死胎的发生与孕妇血清TBA水平有关。一项前瞻性队列研究评估了孕妇血清TBA水平对胎儿的影响，在校正了年龄、BMI、种族等因素后发现，ICP孕妇血清TBA40 mol/L时

13、死胎的发生率显著高于非ICP孕妇。2019年的一项研究证实，与非ICP孕妇相比，血清TBA水平为1039 mol/L组与40ICPICP对围产结局有何影响？对围产结局有何影响？99 mol/L组死胎的发生率并无显著差异，而100 mol/L组死胎的发生率显著升高，达3.44%（RR=30.50，95%CI为8.83105.30）；类似的研究结论在另一项系统评价中也得到了证实，孕妇血清TBA100 mol/L时，死胎的发生率为5.9%，围产儿死亡率为6.8%。因此，2022年英国皇家妇产科医师学院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists

14、，RCOG）ICP指南指出，ICP孕妇血清TBA100 mol/L时并不会导致死胎发生率升高，仅当血清TBA100 mol/L时，死胎的发生率会显著升高。然而，上述研究数据和指南应该谨慎解读，因为在其引用的大多数研究中，孕妇已通过有效的ICP管理以预防死胎的发生，ICPICP对围产结局有何影响？对围产结局有何影响？从而降低了ICP的死胎发生率。因此，SMFM指南也指出，尽管ICP孕妇血清TBA水平较低时死胎的发生率较低，但是，当血清TBA40 mol/L时，死胎等围产儿不良结局的发生风险仍有增加，需要警惕和重视。ICP可导致治疗性或自发性早产风险显著升高。自发性早产孕妇瘙痒症状会更早出现，并且

15、自发性早产的发生率随着孕妇血清TBA水平的升高而增高，TBA水平1039 mol/L和4099 mol/L时早产的发生率分别为5.4%和8.6%，而TBA100 mol/L时早产的发生率显著升高达18.2%。而另一项类似研究发现，血清TBA水平为1039、4099和100 mol/L的孕妇，早产的发生率分别为16.5%（373/2 264）、ICPICP对围产结局有何影响？对围产结局有何影响？19.1%（261/1 368）和30.5%（157/514）。有限的证据表明，ICP孕妇子痫前期的发生风险增加。瑞典的大型队列研究发现，ICP孕妇子痫前期的校正后发生风险为2.62（95%CI为2.32

16、2.78）。另一项随机（非匹配）选择性对照研究发现，患有ICP的孕妇子痫前期的发生率增高约5倍，其中血清TBA40 mol/L的孕妇风险最高。子痫前期通常发生于ICP诊断24周后，且所有病例中蛋白尿均先于血压升高出现。此外，当TBA40 mol/L时其他围产儿不良结局的发生风险也会显著升高，包括胎儿窘迫（约19%）、新生儿窒息（5分钟Apgar评分7分为2%，脐动脉pH值7为1%）、羊水胎粪污染（约15%）等。ICPICP对围产结局有何影响？对围产结局有何影响？【推荐意见3-1】产前检查时应告知ICP孕妇相关围产结局，ICP主要不良结局包括死胎、早产（包括自发性和医源性）、羊水胎粪污染、新生儿呼吸窘迫综合征、子痫前期等。（强推荐，证据等级高）【推荐意见3-2】死胎和早产的发生风险与血清TBA水平有关，当孕妇血清TBA100 mol/L时，死胎和早产的发生风险显著升高。（强推荐，证据等级中）如何诊断如何诊断ICPICP？妊娠期间出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒，应警惕ICP。妊娠期23%的孕妇会出现皮肤瘙痒，但只有1.6%由ICP所致。皮肤瘙痒是ICP最常见的临床首发症状，先于实验室指标异