NAD+的其他应用：一氧化氮舒张血管与充血.docx

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1、NAD+的其他应用：一氧化氮，舒张血管与充血目录1 .前言12 .辅酶I(NAD+)作用与功效23 .一氧化氮与一氧化氮合成酶(NOS)34 .环磷酸鸟昔(CGMP)一氧化氮通路中舒张血管的关键物质45 .“伟哥”-另外一个通过环磷酸鸟甘作用的药物56 .NAD+：和“伟哥”之间可能只差了一个一氧化氮前体67 .总结78 .弓I用：81 .前言自从NAD+与衰老相关的研究结果被大众媒体报道和传播开以后，这个本来很复杂并且有不少未明机制的过程被不断简化甚至曲解，以至于就算是没有任何生物医药背景的路人也能就这个“能让小鼠变年轻”的物质发表大段的讨论。也正因为如此，这两年与NAD+相关的智商税产品如

2、雨后春笋般地出现，不停地炒作“抗衰老”这个当下最火热的概念，然而如果问他们“抗衰老”究竟有什么反应的时候，他们可能并不能说出个所以然来。不过话说回来，NAD+分子本身参与超过400种生理反应，而这些不同的反应可以造成不同的生理效果。举例来说，在NAD+与小鼠的研究中，研究人员因为看到了试验组小鼠的运动能力，能量产生和器官功能的改善，以及体内炎症水平的降低，而且这些改变符合年轻小鼠的特征，所以最终得出NAD+抗衰的结论。到目前为止，已经明确的NAD+作用机制和生理效果已经远远超出T“抗衰老”的范畴，如果可以把这些生理效果针对性地放大则完全可以像最近发表的烟酸治疗肌肉病变临床试验那样衍生出一系列N

3、AD+在“抗衰老”以外的适应症。肌肉萎缩线粒体肌肉病变图INAD+的可能应用领域远远超过了抗衰这点2 .辅酶I(NAD+)作用与功效一、修复遗传基因(DNA)NAD+能够修复遗传基因(DHA),作用是维持身体年轻状态的重要物质，也是维持生命的必要物质。NAD+存在于所有细胞中，调节细胞衰老，维持正常功能。二、延缓衰老绝大多数疾病和衰老是由于细胞缺乏NAD+,导致细胞失去活力。及时补充NAD+可延缓人体衰老，延长寿命。此外，对于心血管疾病患者，及时补充NAD+可以恢复心血管系统功能，对保护心血管健康起到很好的作用。三、提高身体免疫力科学研究表明，人类疾病的根本原因是体内DNA细胞的损伤。如果细胞

4、受损的速度超过了NAD+修复细胞的速度，受损的细胞就会逐渐堆积死亡，导致病毒入侵、感冒等流行性疾病。而NAD+能够增强修复细胞的能量，使细胞再生，从而提高人体免疫力，抵御各种病毒的入侵。四、酒精代谢酒精代谢的过程是乙醇代谢后变成乙醛，乙醛代谢后变成乙酸。实验者首先给老鼠服用NAD+,老鼠饮酒30分钟-2小时后，发现乙醛明显增加，2小时后，血液中乙醛含量明显下降，说明NAD+有效加速了酒精代谢。五、保护心脏提高NAD+水平可以保护心脏，改善心脏功能。高血压会导致心脏扩大和动脉阻塞，从而导致中风。在小老鼠实验中，NAD+加强剂补充了小老鼠心脏中的NAD+水平，并防止缺血对心脏造成的损害。其他研究表

5、明，NAD+增强齐U可以保护小老鼠免受心脏异常扩张的影响。34 .一氧化氮与一氧化氮合成酶(NOS)在这篇文章里我想聊的正是NAD+的众多复杂的分子生物机制中的一条，这条通路不仅与抗衰老有关，而且还和心血管保护与增强男性性功能有密切的关系。它就是“一氧化氮合成酶(NOS)”。顾名思义，一氧化氮合成酶就是在体内合成一氧化氮的酶。由NAD+激活的长寿酶SIRT1可以通过对内皮细胞一氧化氮合成酶(eNOS)进行去乙酰化而激活这个酶，从而提升细胞中一氧化氮的水平。而有趣的是，生成的一氧化氮本身也会通过激活AMPK通路来进一步提升SIRT1的表达，最终这两个酶有相互增强的协同效果。与炎症反应，神经传导，

6、调控血管舒张和激活AMPK通路等。一氧化氮被发现可以延长秀丽线杆虫15%的寿命，因此也被认为是一种长寿分子。一氧化氮的众多作用机制中，足够明确并且可以达到应用的标准的，是对于平滑肌的舒张效果，因此一氧化氮也被称作“内皮松弛剂”。这个效果最直观的生理反应就是舒张血管，增加血液供应并且降低血压。几种常见的降血压药物中，ACE抑制剂和钙通道阻断剂都有部分的生理效果就是通过增加一氧化氮水平来实现的。而目前吸入式的一氧化氮气体也是治疗婴儿肺高压和成人肺动脉高压的有效手段之一。就目前的新冠肺炎来说，一氧化氮也成为了一个研究热点，有超过11个临床研究在探索一氧化氮对新冠肺炎的治疗效果，相信结果在不久以后会公

7、布。在除了扩张血管以外，一氧化氮与作用于一氧化氮通路的药物也被用作治疗男性性功能障碍，其原理就是扩张血管可以提升血液供应，从而达到强化充血的效果。4.环磷酸鸟昔(CGMP)-一氧化氮通路中舒张血管的关键物一氧化氮在舒张血管的过程中最关键物质是环磷酸鸟昔(CGMP)o一氧化氮通过激活鸟甘酸环化酶而增加细胞内的环磷酸鸟节的水平，随后环磷酸鸟节会激活相应的蛋白质激酶(PKG),从而引起一系列信号最终达到舒张平滑肌的效果。二GTP图3一氧化氮通过激活鸟甘酸环化酶(蓝色椭圆)而增加环磷酸鸟昔的生成5. “伟哥”-另外一个通过环磷酸鸟甘作用的药物提到“伟哥”，相信大多数人都能想到传说中的蓝色小药丸。“伟哥

8、”的主要成分名为西地那非，属于一类叫做PDE5酶抑制剂的药物。PDE5酶是细胞中用来分解环磷酸鸟节的酶。为什么在这里提起“伟哥”呢？因为西地那非的主要工作原理也是通过提升细胞内环磷酸鸟甘的水平来增强平滑肌舒张，达到扩张血管，增加充血的目的。西地那非的研发历程非常有趣，是一个典型的“副作用”反而变成了主要功效的药物研发案例。西地那非最早是作为心血管药物来开发设计的，然而它对心血管的临床效果未达到研究人员的期望。奇怪的是在回收药物的时候研究人员却发现受试者不愿意交出剩下的药物，而根据受试者报告的副作用，研究人员终于发现西地那非对于海绵体的平滑肌有特效。经过专项的研究以后，西地那非终于作为针对性功能

9、障碍的药物被FDA批准上市，成为了家喻户晓的“伟哥”，为无数家庭幸福做出了重大贡献，而研发公司辉瑞制药也因此大赚了一笔。在改善性功能以外，西地那非与一氧化氮一样，也可以作为肺高压的治疗药物。与一氧化氮增加环磷酸鸟节合成不同的是，西地那非的作用是通过抑制PDE5酶而减少环磷酸鸟甘的分解。可以说一氧化氮是“开源”，而西地那非是“节流”。Regu1ationofSmoothMusc1eRe1axationandEffectofPDE5inhibitors6.7. NAD:和“伟哥”之间可能只差了一个一氧化氮前体NAD+前体从理论上来说可以通过提升一氧化氮的合成的方式来增强平滑肌的舒张，达到改善男性性

10、功能障碍的效果。对于这方面也确实有一篇临床研究在2011年发表。这是一个由160位有不同程度的性功能障碍和血脂紊乱症的男性进行的随机安慰剂对照临床研究。受试者每天分别服用150Omg的烟酸或者安慰剂，持续12周。这个临床的结果显示，中度到重度性功能障碍的烟酸组对比安慰剂有显著的改善。然而低于中度性功能障碍的烟酸组对比安慰剂组没有显著的改善。研究人员得出的结论是单独使用烟酸可以改善中度到重度有性功能障碍的血脂紊乱病人。前文说过，NAD+的一个作用效果是通过增强一氧化氮合成酶来提升一氧化氮的水平。一氧化氮合成酶好比是一个工厂，而一氧化氮是工厂生产的产品。当工厂升级了以后，需要增加原料才可以提升产品

11、的产量。而一氧化氮前体就是这个工厂的原料。其中最常见的天然一氧化氮前体就是精氨酸了。作为20种膳食氨基酸之一，精氨酸也经常作为健身人群的补充剂用来增加力量和耐力，其原理就是通过产生更多的一氧化氮来扩张肌肉血管并增加血液供应。作为一氧化氮前体来说，精氨酸一直在被研究其作为治疗男性功能障碍的可能性。截止到2019年，一共有14篇人类临床测试精氨酸对于男性性功能障碍的效果。其中有单独使用精氨酸的，也有精氨酸配合药物或者一些天然成分的。虽然这些临床研究有比如样本量和起效标准方面的缺陷，但还是可以做一些参考。简单概括一下这些研究的结果，对于较低剂量的单一精氨酸，比如每天15克，基本上无法看到显著效果，而

12、对于较高剂量的单一成分的精氨酸，比如每天3克以上的情况下，出现显著效果的受试者数量明显增多。而对于复合成分的精氨酸来说，在作用机制不重叠的情况下，精氨酸一般可以与其他对于性功能有帮助的成分起到协同增强的效果。精氨酸虽然是最天然的一种一氧化氮前体，但因为受制于肝脏的“首关效应”，大部分口服的精氨酸会迅速被肝脏分解并进入尿素循环，无法大规模地作为一氧化氮前体进入血液循环并被其他器官使用。所以在单一精氨酸的临床中需要很大剂量才可以看到效果。这里就需要提一下另外一种生物利用度更高的一氧化氮前体-瓜氨酸。口服瓜氨酸无法被肝脏代谢，因此可以进入血液循环，随后会被肾脏代谢成精氨酸并且被其他器官使用。可以说是

13、瓜氨酸是精氨酸“暗度陈仓”的一种方式。这就造成了一个非常有趣的结果：口服精氨酸提升全身精氨酸的水平的效果极其有限，而口服瓜氨酸反而可以有效提升全身精氨酸的水平，进而提升一氧化氮的水平。话说回来，服用NAD+前体搭配一氧化氮前体，在增强平滑肌舒张，改善男性功能方面，也许可以达到一部分或者接近于西药的水平。鸟昔酸一整化氮前体（精氨酸,瓜氨酸等）7.总结总结来说，NAD+前体对于血管和平滑肌的舒张有辅助增强的效果，如果配合服用一氧化氮前体的话，是可能能增强男性的性功能的。因为这种提升过程中有一系列蛋白质表达提升等反应，而且是从上游提升一氧化氮的总量。所以这种方式会缓慢地整体提升平滑肌的舒张能力，比西

14、地那非这类PDE5抑制剂来说更加缓和，理论上来说持续的时间也会更长。对于想自行尝试的朋友们，可以在自己服用的NAD+补充剂的基础上，每天增加一定量的精氨酸或者瓜氨酸。需要强调的是，不要一味追求效果而盲目扩大剂量因为可能会因为叠加效应造成低血压之类的副作用。在长期服用NAD+补充剂的情况下，不建议加服精氨酸超过2克每天，或者瓜氨酸超过1克每天。过量的精氨酸和瓜氨酸可能会增加尿素循环，进而增加肾脏负担。所以，对于已经在服用降血压类药物，或者自身肾功能不足，或者自身精氨酸代谢障碍的人群来说，不建议做这X云试。8.引用：Katsyubaeta1.2017.Modu1atingNAD+metabo1is

15、m,frombenchtobedside.EMBOJ(2017)36:2670-2683doi.org10.15252embj.2IvanGusarovaurentGautie01gaSmo1entsevaJ1yaShamovsky,Svet1anaEremina,A1xaderMironov,EvgenyNud1er.Bacteria1NitricOxideExtendsthe1ifespanofC.e1egans.14February2013,Ce11DOk10.1016j.ce11.2012.12.043Di11ardeta1.2023.NitricoxideactivatesAMpKb

16、ymodu1atingPDESAinhumanpuImonaryarterysmoothmusc1ece11s.Physio1ogica1Reports.DOI:10.14814phy2.14559.Ignarroeta1.2002.NitricoxideDonorsandcardiovascu1arAgentsModu1atingtheBioactivityofNitricOxide.CircRes.2002;90:21-28.Changeta1.2014.SIRT1andothersirtuinsinmetabo1ism.TrendsinEndocrino1ogyandMetabo1ism,March2014,Vo1.25,No.3Hi11eta1.2015.Inha1edTherapiesf