2024钙调磷酸酶抑制剂治疗风湿免疫性疾病临床应用专家共识.docx

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1、2024钙调磷酸酶抑制剂治疗风湿免疫性疾病临床应用专家共识风湿免疫性疾病是一组主要累及骨、关节及其周围软组织和器官的系统性疾病，诊疗难度较大，我国总患病人数超过1亿，给整个医疗卫生体系带来巨大负担。长期以来，糖皮质激素（以下简称激素）与免疫抑制剂作为风湿免疫性疾病治疗的基础用药发挥了极大作用。钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物属强效免疫抑制剂，目前主要应用的药物为口服环抱素A和他克莫司，其可通过抑制细胞内钙调磷酸酶活性，减少白细胞介素（I1）-2释放，从而选择性抑制T淋巴细胞活化增殖及肿瘤坏死因子-I1-6、I1-17等细胞因子转录。为规范口服CN1类药物在风湿免疫性疾病领域的应用，国家皮肤与免

2、疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院）结合我国实际情况，在系统检索与分析国内外相关证据的基础上，针对广大临床医生关注的内容遴选出9个临床问题，经反复讨论形成本共识，旨在为相关医疗卫生人员提供科学的口服CNI类药物的用药指导。共识问题1:口服CNI类药物（环抱素A和他克莫司）可为哪些风湿免疫性疾病患者带来较好的疗效推荐意见1.1:环抱素A和他克莫司可用于治疗系统性红斑狼疮（S1E）尤其是狼疮性肾炎（1N）和S1E血液系统受累者、常规药物疗效不佳或不适合应用的类风湿关节炎（RA）（证据级别1,推荐强度A）一项纳入65项RCT（免疫抑制剂和激素治疗3258例1N患者）的网状Meta分析显示,相较于环

3、磷酰胺，环抱素A更易使1N患者实现肾脏缓解（OR=0.23,95%CI0.06-0.72）;环抱素A治疗的1N患者肾脏复发风险低于硫嘤噤岭（OR=0.74,95%CI0.18-2.95）,但略高于霉酚酸酯（OR=1.43,95%CI0.326.17）o2023年一项为期8年1N维持治疗的随访队列研究亦显示，相较于霉酚酸酯和硫嗖瞟畛，环抱素A维持治疗1N的复发率更低。两项治疗S1E的RCT证实了环抱素A治疗早期、中度活动性S1E的疗效，其中一项RCT显示，对血液系统受累等不同表现的S1E,相较于单用激素,环抱素A联用激素能显著降低疾病活动度，改善患者临床症状，减少激素累积剂量，降低疾病复发率；另

4、一项RCT显示,环抱素A和硫嘤瞟吟均能降低S1E患者疾病活动度减少S1E复发次数，且能减少S1E患者激素使用剂量。对以血液系统受累为主要表现的S1E患者，多篇病例报告显示,环抱素A可有效治疗S1E继发的血小板减少和贫血。一项纳入5项RCT（他克莫司治疗1N）的网状Meta分析显示，他克莫司诱导缓解治疗1N的疗效优于环磷酰胺，且在改善1N的同时降低S1E患者的S1E疾病活动指数（S1EDAI）。2023年我国一项纳入299例1N患者的多中心RCT亦显示，他克莫司治疗1N患者的肾脏总缓解率和降尿蛋白优于环磷酰胺。另一项诱导缓解治疗1N的RCT显示，他克莫司诱导缓解治疗1N的疗效不劣于霉酚酸酯，且对

5、单纯膜性1N患者,能更快降低尿蛋白水平。在维持治疗方面，一项纳入五项RCT（他克莫司维持治疗1N）的Meta分析显示,相较硫嗖瞟岭，他克莫司维持治疗1N的肾脏复发率更低。多项Meta分析和RCT显示，他克莫司联用霉酚酸酯（多靶点方案）治疗1N具有良好的疗效，可提高肾脏完全缓解率和总缓解率，尤其对肾病范围蛋白尿（24h尿蛋白定量3.5g）、IIV+V型1N及难治性1N。近年来他克莫司逐渐用于治疗S1E血液系统受累及其他脏器受累。我国一项他克莫司治疗S1E的队列研究显示,他克莫司治疗S1E伴难治性血小板减少的完全缓解率为70%（14/20）o2023年,我国另一项队列研究观察他克莫司对S1E不同表

6、现的疗效，结果显示，他克莫司治疗S1E6个月时，40.7%（22/54）的S1E患者病情缓解或达到狼疮低疾病活动，且他克莫司在改善关节炎、皮疹、血小板减少、肺动脉高压等方面均有效。2023中国系统性红斑狼疮诊疗指南和2019年EU1AR对S1E治疗的推荐意见均推荐环抱素A和他克莫司同为一线替代治疗药物用于S1R尤其是1N和S1E血液系统受累者）。口服CNI类药物Voc1osporin尚未在我国获批上市，但在国外已获批用于1N的治疗。环抱素A和他克莫司治疗RA疗效确切，已在我国和日本获批用于RA的治疗。一项纳入三项RCT（318例RA患者）的Meta分析显示，与安慰剂比，环抱素A单药治疗进展性R

7、A患者1年后,关节压痛和肿胀数量显著减少，患者疼痛、1ee功能指数和Ritchie关节评分亦显著改善。同时，多项早期治疗RA的RCT显示，环抱素A联合甲氨蝶吟能提高早期活动性RA患者达到ACR定义的RA改善程度20%50%的比例，并可延缓影像学进展。另一项纳入四项RCT（他克莫司治疗RA）的Meta分析显示,相较于安慰剂，他克莫司可提高RA患者达到ACR定义的RA改善程度20%的比例（RR=1.71,95%CI1.20-2.42）基于RA诊疗临床实践，目前环抱素A和他克莫司主要用于甲氨蝶畛等一线传统改善病情抗风湿药（DMARDs）和生物制剂或小分子靶向药物不适用或疗效不佳的RA患者。一项对甲氨

8、蝶岭治疗无效的RA的RCT显示，环抱素A联合来氟米特较来氟米特或环泡素A单药治疗更有效，可提高患者达到ACR定义的RA改善程度50%70%的比例。一项针对早期RA的多中心双盲RCT显示，一线传统DMARDs治疗效果不佳的RA患者，加用他克莫司可显著降低RA患者的疾病活动度，减轻关节破坏。一项甲氨蝶岭治疗效果不佳的中重度RA的RCT显示,他克莫司联合甲氨蝶岭的疗效不劣于来氟米特联合甲氨蝶吟。一项纳入2792例RA患者的队列研究显示，生物DMARDs（阿巴西普或阿达木单抗）联用他克莫司较单用生物DMARDs具有较高的保留这个药物的使用率，不会因为耐药等原因将药物停用。推荐意见1.2:环抱素A和他克

9、莫司可用于治疗皮肌炎（DM）和多发性肌炎（PM）尤其合并间质曲市疾病（I1D）、过敏性紫痛性肾炎（HSPN）;环抱素A亦可用于幼年皮肌炎（JDM）,白塞病和银屑病关节炎（PsA）的治疗（证据级别2,推荐强度B）特发性炎性肌病（M）包含DMxPM、JDM等常见分型，且易合并I1D。多项队列研究表明，环抱素A可有效治疗DM或PM合并I1Do韩国一项早期使用环抱素A治疗DM合并I1D的回顾性队列研究显示，DM合并I1D患者确诊两周内使用环抱素A治疗可显著提高患者的生存率(P=0.009),延缓肺部疾病进展，尤其对快速进展性I1D高风险人群。一项针对新发JDM患儿的RCT显示，激素联合环抱素A治疗JD

10、M患儿6个月后，患儿达到JDM国际儿童风湿病试验组织(thePediatricRheumato1ogyInternationa1Tria1sOrganization,PRINTO)标准PRINTO改善20%、50%、70%、90%的比例显著高于单用激素治疗组。2023年一项硫嗖瞟吟和环泡素A初始治疗IIM的队列研究显示，环泡素A初始治疗IIM(包括DM、PM、JDMz其中23.9%合并I1D)患者的疗效和安全性与硫嗖噂吟相似，两者间相互转换率、因单药疗效不佳需联用其他免疫抑制剂的比例差异无统计学意义。目前他克莫司治疗DM和PM的研究主要集中于合并I1D的患者。2023年一项对比环泡素A和他克莫

11、司治疗DM/PM合并I1D疗效的RCT显示，环抱素A与他克莫司均能改善患者52周肺通气功能，但他克莫司治疗组52周无进展生存率87%(26/30)比71%(20/28)和总存活率97%(29/30)比93%(26/28)高于环抱素A治疗组。一项纳入八项非RCT的系统评价显示，接受他克莫司治疗的难治性DM/PM患者中，89.3%(25/28)的患者用力肺活量获得改善，81.3%(13/16)的患者肺一氧化碳弥散量提高。另一项针对抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA-5)抗体阳性DM合并I1D患者联合免疫治疗的多中心前瞻性RCT显示，起始联用免疫抑制剂治疗(激素+环磷酰胺+他克莫司)组患者，6个月生存

12、率显著高于逐渐加用免疫抑制剂治疗组，提示对抗MDA-5抗体阳性的急性DM合并I1D患者，初始治疗即可考虑三联免疫抑制治疗。一项CNI类药物治疗抗合成酶抗体阳性相关I1D的回顾性队列研究显示，他克莫司对抗合成酶抗体阳性相关I1D亦有较好疗效。一项他克莫司联合激素治疗免疫介导的坏死性肌病的回顾性队列研究显示，他克莫司联合激素可显著改善免疫介导的坏死性肌病患者的肌力，降低血清肌酸激酶水平(P0.0001),减少激素用量(P0.0001)o环抱素A和他克莫司治疗HSPN的证据主要来源于儿童患者。一项对比环抱素A和激素治疗HSPN的RCT显示,24例HSPN患儿在初始治疗3个月时,环抱素A治疗组患儿蛋白

13、尿缓解比例100%(11/11)显著高于激素治疗组46%(6/13)zP=0.016,且随访6年后环抱素A治疗组患儿蛋白尿缓解率和肾脏存活率均为100%(11/11)；同时环抱素A治疗组患儿血尿改善程度亦优于激素治疗组。一项他克莫司治疗HSPN患儿的队列研究显示他克莫司治疗6个月后全部20例HSPN患儿均获得缓解。一项对比激素联合环磷酰胺、他克莫司单药、他克莫司联用雷公藤多首治疗279例HSPN患儿的RCT显示，他克莫司联用雷公藤多首治疗HSPN患儿起效最快,且进一步降低复发率。目前的证据显示，环抱素A治疗白塞病、PsA的疗效亦较为确切。三项RCT证实了环抱素A治疗白塞病的疗效，其中一项对比环

14、抱素A和秋水仙碱治疗白塞病的双盲RCT显示，环抱素A在改善白塞病患者眼部病变（改善视力，减少眼部病变发作）、口腔溃疡、生殖器溃疡及皮肤损害方面优于秋水仙碱，且疗效在随访期间无明显下降。另外两项对比干扰素-2a和环泡素A治疗白塞病相关眼病的最新RCT亦显示，环抱素A可改善白塞病眼部病变患者的视力。另一项对比依那西普联合环泡素A和依那西普联合甲氨蝶岭治疗PsA的RCT显示，依那西普联合环抱素A在改善中、重度PsA患者28个关节疾病活动度指数（DAS28）方面不劣于依那西普联合甲氨蝶岭，同时环抱素A更有效的改善患者的银屑病皮肤损害面积与严重程度指数评分（P0.05）推荐意见13:环抱素A和他克莫司可

15、用于治疗其他多种风湿免疫性疾病主要包括原发性干燥综合征（pSS）、自身免疫性肝炎（AIH）、巨噬细胞活化综合征（MAS）、成人Sti11病、幼年特发性关节炎（J1A）、系统性硬化病（SSC）（证据级别3,推荐强度B）研究显示，环抱素A和他克莫司对其他多种风湿免疫性疾病亦有较好的疗效,尤其针对pSS、AIHxMAS,成人Sti11病、JIA、SSce一项环抱素A治疗pSS的RCT显示,环抱素A可改善pSS患者主观口干症状，并可延缓唇腺活检组织病理学恶化。病例系列及病例报告显示，环抱素A对pSS患者的关节症状、血液系统表现及肺部受累表现亦有所改善。一项他克莫司和小剂量激素维持治疗pSS合并I1D的

16、队列研究显示,他克莫司可改善患者肺功能，提高运动能力。多项病例系列和病例报告显示，他克莫司对pss合并血液系统受累、中枢神经系统受累、肾脏受累患者亦有效。一项环抱素A治疗AIH的长期随访队列研究显示，环抱素A治疗可实现AIH患者临床缓瞬口生化缓解。一项对比激素联合环抱素A或硫嗖瞟岭治疗儿童AIH的RCT显示，激素联合环抱素A或硫嗖噤岭治疗均使患儿肝功能恢复正常,激素联合环泡素A或硫嘤瞟岭间差异无统计学意义。一项纳入21项免疫抑制剂治疗AIH非RCT的Meta分析显示,他克莫司治疗AIH总体生化缓解率为68.9%。另一项他克莫司和霉酚酸酯治疗AIH的系统回顾显示,他克莫司与霉酚酸酯治疗AIH的生化缓解率差异无统计学意义。针对成人Sti11病相关MAS及S1E相关MAS的回顾性队列研究显示,CNI类药物可有效治疗MAS,缓解病情。一项纳入178例成人Sti11病（其中60例使用他克莫司，14例使用环抱素A）的回顾性队列研究