2024复发性钙结石病的循环.docx

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1、2024复发性钙结石病的循环钙结石在自然界中很常见且反复发作，但很少有治疗工具可用于二级预防。24小时尿液检测为指导饮食和医疗干预提供了个性化的结石预防方法。然而，关于以24小时尿液检测为指导的方法是否比一般方法更有效，目前的证据相互矛盾。可用于预防结石的可用药物，即曝嗪类利尿剂、碱和别瞟吟醇，并非总是开出一致的处方、正确剂量或患者耐受良好。即将出现的新疗法有望通过降解肠道中的草酸盐、重新编程肠道微生物组以减少草酸盐吸收或降低参与肝脏草酸盐生成的酶的表达来预防草酸钙结石。临床总结钙结石经常与肾组织接触形成，特别是在称为兰德尔斑的肾乳头锚定部位。24小时尿液检测可用于指导饮食和医疗干预，但需要更

2、多的研究来确定哪些患者将从24小时尿液检测中获益最多，以及随后的治疗策略。确定有效治疗高钙尿症和降低钙结石风险的曝嗪类利尿剂的剂量范围很重要。非常需要新药来破坏兰德尔斑块形成的初始步骤。我正与所有疾病中最严重的疾病作斗争，这些疾病最突然，最痛苦，最致命，也最无法治愈。米歇尔德蒙田；唐纳德M弗雷姆(1958)蒙田论文全集。在监狱食堂用脏勺子捅肠子没有那么痛苦。一凯文墨菲(2002)。看电影一年：一个人的电影之旅。只有最坚忍的患者才能忍受阻塞性肾结石的疼痛。肾绞痛引起的疼痛会将患者带到医疗保健系统，在那里泌尿科医生通常会制定结石排出或手术取出的计划。虽然手术切除阻塞的结石几乎总是成功的，但预防结石

3、复发的连贯策略很少结晶，而且常常难以引起注意。随着肾结石疾病的复发，制定二级预防计划具有临床意义，每4名患者中就有1名经历过3次或更多次结石事件。1,2复发性肾结石病患者可能会经历反复的疼痛、急诊就诊和外科手术的循环。肾结石疾病的复发性导致终生患病率很高，据估计在美国男性为13%,女性为7%,3而且这种患病率正在增加。4在这篇综述中z我们重点介绍了钙结石的发病机制，概述了预防步骤，并讨论了可以打破复发循环的治疗方法的最新进展。钙结石的发病机制最常见的肾结石类型是草酸钙，其中可能含有不同比例的磷灰石或磷灰石形式的磷酸盐。目前的证据表明，钙结石与肾组织接触形成，特别是在称为兰德尔斑的肾乳头锚定部位

4、。5Randa11斑块由薄的升肢基底膜中出现的磷酸钙沉积物组成。这些斑块在内部髓质间质中生长并最终侵蚀到乳头状间隙中。6个草酸钙或磷酸钙的病灶在Randa11斑块上生长形成肾结石（图1）。RandaIPsp1aqueformation图1。兰德尔的斑块形成。最初的磷酸钙晶体沉积在薄的升肢（tA1）内衬的肾上皮细胞周围。在内髓间质中，磷酸钙晶体生长（1）并聚集（2）形成斑块。该斑块最终侵蚀到尿腔（3）o过饱和尿液会在斑块上形成巢穴（4）,草酸钙晶体会在此处成核形成肾结石（5）。兰德尔斑块是由钙结石病患者生理机能改变形成的。尽管在非结石形成者中确实会形成斑块，但7名患有钙结石的患者会形成更多斑块。

5、8斑块形成负担的风险因素包括尿量减少、尿钙升高和尿液PH值降低。9,10年龄较小和男性也与牙菌斑数量相关。1b12Coe及其同事提出了斑块形成的输精管冲洗假说，其中钙被厚的升支重吸收到达降支直血管，并被输送到内髓质和髓质间质。13钙与间质中的磷酸盐结合形成斑块，最终侵蚀乳头。高钙尿症患者形成斑块的风险更高，因为更多的钙从皮质输送到厚的升肢中，因此更多的钙被冲洗到直血管中。输精管冲洗假说的初步测试得到了证实。14Sto11er及其同事15和16提出了斑块形成的另一种假说，其中矿物质的形成始于外肾髓质的外条纹和内条纹的小管（细的降支和升支以及厚的升支）。随着时间的推移，上升的压力梯度导致内髓质间质

6、矿化。这一假设的证据是从大多数非结石形成者的尸检标本中得出的，仍然需要研究来证实这种机制是否适用于活体钙结石病患者。钙结石也可能在第二种基质上形成，来自内部髓质和乳头状集合管（也称为贝利尼管）中的栓塞。这些栓塞也可以在其他小管段中发现，但频率较低，例如近端小管、亨利氏环、远曲小管和皮质集合管5（图2）。部分草酸钙结石患者和几乎所有透钙磷石或羟基磷灰石结石患者均有导管栓塞。在患有与钙结石相关的全身性疾病的患者中也发现了这些栓塞，例如原发性甲状旁腺功能亢进症、肠搭桥术程序、肾小管酸中毒和原发性高草酸尿症（PH）。小管塞的化学成分随羟基磷灰石、透钙磷石和草酸钙的不同组合而变化。5这些栓子还可以生长并

7、延伸到乳头间隙，在那里它们会暴露在尿液中。正如Coe及其同事所指出的,尚无证据表明这些过度生长（有时称为微石）会导致临床上明显的结石。5并非所有结石成型机都有Randa11斑块或导管栓塞，栓塞的存在并不能识别出有斑块的结石机。12因此，必须有其他机制促成这些肾结石的发病机制，特别是对于那些肥胖和尿路感染病史的患者。12图2。导管塞形成。磷酸钙栓塞主要形成于内部髓质和乳头状集合管，也称为Be11ini管。这些栓子也可以在近端小管、亨利氏神、远曲小管和皮质集合管中找到。据推测，但尚未证实，导管栓塞会长入泌尿腔，从而形成肾结石。预防结石的饮食或医疗策略不一定能解决钙结石形成的根本原因。目前的治疗方法

8、，例如增加尿量或减少尿钙排泄，可以减缓斑块生长并减少钙结石复发。但是，如果结石形成需要乳突中的这些部位，则需要制定策略来破坏这些部位的完整性，以便解决结石发病机制的根本原因。通过24小时尿液检测进行风险评估二十四小时尿液检测通常用于评估结石复发的风险。24小时尿液检测的基本原理是它可以识别复发性疾病患者的尿液异常，以便实施个性化饮食和启动相关药物治疗。表1列出了24小时尿液收集的成分，可以从1abcorp(1ithoIink)或QuestDiagnostics(UroRiskDiagnosticProfi1e)订购以评估结石风险。从这些成分中计算出尿液过饱和度指数，以估计特定盐分的可能性，对应

9、于有问题的肾结石的化学成分，会从尿液中沉淀出来；特定结石类型的尿液过饱和指数越高，结晶和结石形成的可能性就越大。溶质的绝对量也可用于测量，以便可以修改特定溶质的浓度以降低尿液过饱和度。有关24小时尿样解释的细微差别的更详细评论，请参阅Ennis.Asp1in和Moe的两篇杰出评论。17,18表1。用于评估结石风险的24小时尿液收集的组成部分商业来源一般/溶液阳离子负离子过饱和指数1abcorp体积、肌酊、pH、钙、钠、草酸盐、柠檬酸草酸钙、磷酸（1itho1i尿素氮、蛋白质钾、镁、盐、尿酸盐、磷、钙、尿酸nk）分解代谢率钱氯化物、硫酸盐探索诊断容量、肌酊、PH钙、钠、草酸盐、柠檬酸草酸钙、透钙

10、（UroRi钾、镁盐、尿酸盐、磷、磷石、尿酸Sk）氯化物、硫酸盐钠、尿酸但24小时尿液收集也有局限性。首先收集24小时尿液样本非常繁琐,而且对于一些患者来说，准确完成可能在体力上难以完成。其次，单次尿液收集只能捕捉到患者在24小时时间窗内的饮食行为。如果患者在尿液收集当天没有进食他们的典型饮食，则可能会遗漏饮食风险因素。因此，24小时尿液收集可以显示不同日期之间的显着差异，对于连续收集的某些指数，高达50%。17第三，临床医生对24尿检查结果的解释方式不同。最后，临床医生在治疗尿液异常方面存在差异。这些挑战可能会阻碍24小时尿液检测的成功应用，因此患者无法通过更通用的结石预防方法取得显着效果。

11、事实上，有关24小时尿液收集有效性的数据是相互矛盾的。Song及其同事发现，在退伍军人健康管理局完成24小时尿液检测的结石形成者在5年后的复发性结石事件并不比未完成检测的人少。即使是在检测后接受结石相关药物治疗的高危结石形成者，也观察到24小时尿液检测与结石事件复发之间缺乏关联。Samson及其同事使用行政索赔数据来确定一组肾结石病患者。经过3年的随访，完成24小时尿液检测的患者复发风险并归氐于未完成检测的患者。19HSi及其同事使用医疗索赔数据确定了一组服用处方药（口塞嗪类药物、碱疗法或别瞟醇）的肾结石患者。20经过2年的随访，在开始结石相关药物治疗（选择性治疗）之前完成24小时尿液检测的患

12、者与未完成检测（经验性治疗）的患者具有相似的风险。20然而，在对来自同一数据源的复发性结石病患者的单独分析中，选择性治疗确实减少了随访2年后与结石相关的急诊就诊、住院或手术的复合结果。21迄今为止，尚未进行多中心、随机对照试验来证明以24小时尿液检测为指导的二级预防方法的有效性。只有一项前瞻性研究评估了24小时尿液收集的有效性。在这项研究中，242名钙结石形成者被分配到以24小时尿液收集为指导的饮食方案或通用饮食方案。3年后，完成24小时尿检的患者结石复发率为6%,而普通组患者的复发率为19%o22虽然24小时尿液检测预防结石的生理学基础是可靠的，但是否应该通过通用方法实施广泛的24小时尿液检

13、测仍有待确定。因此,对于24小时尿液检测在复发性肾结石病患者的医疗管理中的效用存在不同意见。例如2019年美国泌尿外科协会指南建议进行24小时尿液检测，以评估和治疗高风险和复发性结石形成者（以及感兴趣的首次结石形成者）。23相比之下，美国医师学会指南不建议进行24小时尿液检测，而是建议对所有结石形成者提出通用建议。24未来的研究应该解决谁将从24小时尿液检测中获益最多，以及如何最好地实施和维持随后的治疗策略。钙结石病的遗传原因肾结石疾病有很强的遗传因素。25,26例如，有肾结石家族史的患者患结石的可能性几乎是没有家族史的患者的三倍。27在经典的双胞胎研究中，男性和女性的肾结石病都具有遗传成分，

14、男性的遗传率更高。28,29导致钙结石病的代谢参数，如血清钙和24小时尿钙，也是可遗传的，进一步支持遗传成分对钙结石病的代谢风险。30全外显子组测序揭示了肾结石病的遗传性质。最近对51个患有肾结石或肾钙质沉着症的家庭进行的一项研究表明，如果患者在发病年龄较年轻且来自有多个受累亲属的家庭或来自近亲家庭，则肾结石病单基因病因的检出率更高。31在15岁以后出现肾结石或肾钙质沉着症的任何个体中均未检测到致病突变，这表明应更认真地考虑对J科患者而非成人患者进行基因检测。虽然在大多数情况下，如果确定肾结石患者的遗传原因不会改变治疗决定，但基因诊断可能会为机制研究提供信息，并提醒家人结石病甚至全身性疾病的相

15、关风险。商业（Natera或Invitae）或机构实验室(MayoC1iniC)提供特定基因或肾脏相关基因组测序服务。表2概述了遗传性钙结石病的基因缺陷、遗传模式和表型。25,32,33表2。与钙结石病相关的基因突变基因疾病遗产化验结果表型ATP6常染色体隐性远增非间歇性代谢性酸磷酸钙结石、佝偻V0a4ATP6V1B1端肾小管酸中毒强现实中毒、碱性尿、低钾血症、高钙尿症病、感音神经性耳聋S1C4a常染色体显性远广非间歇性代谢性酸肾钙质沉着症、遗传1端肾小管酸中毒告中毒、碱性尿、低钾血症、高钙尿症性球形红细胞增多症CAII近端和远端肾小AD非间隙性代谢性酸磷酸钙结石、肾钙质管酸中毒或AR中毒沉着症、发育迟缓、畸形面容、轻度听力损失FOXH远端肾小管酸中增非间歇性代谢性酸磷酸钙结石、肾钙质WDR7毒强中毒、碱性尿、低沉着症、髓质囊肿、2现钾血症、高钙尿症早发性耳聋基因疾病遗产化验结果表型ATP6V1C2实S1C34a1低磷血症性肾结石/骨硬化症1和范可尼肾小管综合征2增强现实低磷血症、高磷尿症、高钙尿症、高1,25-0H维生素D水平钙结石、肾钙质沉着症S1C34a3遗传性低磷血症佝偻病伴高钙尿症(HHRH)