2023神经病学综合征:家族性发作性疼痛综合征的研究进展.docx
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1、2023神经病学综合征:家族性发作性疼痛综合征的研究进展家族性发作性疼痛综合征(fami1ia1episodicpainsyndrome,FEPS)是一种常染色体显性遗传疾病,其经典的临床特征是一种剧烈的,发作性的、部位相对固定的阵发性疼痛,特别是易发生在下肢远端及关节部位,部分患者可通过热敷或者非苗体消炎药(non-steroida1anti-inf1ammatorydrugs,NSAIDs)得到缓解。根据孟德尔遗传数据库,FEPS包括FEPS1、FEPS2、FEPS3三型。FEPS1由染色体8q21位上瞬时受体电位A1基因(TRPA1)的杂合变异引起,FEPS2由染色体3p22位上钠电压门
2、控通道。亚基10基因(SCN10A)的变异引起,FEPS3由染色体3p22位上钠电压门控通道诬基11(SCN11A)基因的变异引起。然而,仍有部分患者出现典型的发作性疼痛综合征,其遗传病因尚不清楚。FEPS虽然表现出相对独特的临床表型,但至今尚无明确的定义。本文将综述FEPS的亚型的主要临床表现,讨论不同亚型的致病机制、潜在的治疗策略和挑战,以期为临床医生对于该疾病的诊治提供一个系统的参考。01分型与临床表现1.1 FEPS1该型仅在南美洲的一个家系中被报道,该家系内14例患者符合常染色体显性遗传模式。FEPS1的临床特点是在婴儿期发作,通常为由禁食、疲劳、寒冷引发的阵发性间歇性上半身疼痛,疼
3、痛发作主要集中在手臂、肩部和胸部。疼痛的发作频率一般为每周1次,每次发作通常持续约1.5h,部分患者有前驱期,在前驱期发作有时可能中止,随后是一段疲惫和深度睡眠。剧烈发作时伴有一些自主神经症状,包括呼吸困难、多汗、全身苍白、心动过速等。患者在进食、休息时及温暖环境下疼痛可得到缓解,NSAIDs没有明显疗效。该病患者的定量感觉测试(quantitativesensorytesting,QST)和皮肤活检没有发现异常。遗传筛查提示TRPA1基因的22号外显子处存在杂合变异(c.2564AG,p.N855S)z并观察到存在明显的家系共分离现象。用已知可激活TRPA1受体的芥子油进行的测试表明,与未受
4、影响的个体相比,突变患者具有更强的耀斑反应和继发性痛觉过敏。突变导致TRPA1门控通道的功能增强,与增强的继发性伤害性痛觉过敏相关。1.2 FEPS2该型现共报道3例患者,来自两个独立家庭。第T列患者为男性,57岁时足部出现灼热和剧烈的阵发性瘙痒,其子于39岁时出现了类似症状。第三例患者为另一独立家系的女性,她在65岁时手、小腿和足部出现刺痛,足底偶尔会出现变红。FEPS2的疼痛发作与寒冷或其他触发因素无关,但温暖有时可以缓解疼痛。神经传导速度研究显示父亲和另一女性患者的结果正常,而儿子的动作电位幅度降低。对所有3例患者进行皮肤活检,父亲和儿子的表皮内神经纤维密度部分或完全丧失。在这对父子中,
5、发现了SCNIOA基因中的杂合错义突变(cJ661TC,p.1554P)另一女性患者携带杂合突变(c.3910GA,p.A1304TSCN1OA基因编码河豚毒素敏感通道Nav1.8,体外功能研究表明,该通道功能获得与发作性疼痛有关。1.3 FEPS3该型与FEPS1和FEPS2不同,据报道FEPS3已在20多个家庭中发现。除了1例散发女性患者几乎所有FEPS3病例都来自大型常染色体显性遗传家族。FEPS3发生于婴儿或儿童早期,主要累及远端关节,特别是膝盖和脚踝,有时会向上移动到手腕、肘部和手掌,偶尔影响四肢近端和颈部。疼痛部位没有发红、肿胀、发热感、皮疹,而疼痛区域会感到极度寒冷。阵发性疼痛常
6、于下午或者晚上出现,并且周期性地发生。发作通常持续数十分钟不等,1个周期内可有数次发作。下雨、寒冷、应激事件等可作为发作的诱发因素。部分患者可同时观察到自主神经功能紊乱症状,如多汗、便秘和肠痉挛。部分患者对NSA1DS有一定的治疗反应。大多数受影响的患者描述严重的疼痛发作随着年龄的增长而减少。该型患者的神经传导速度检查正常,而QST显示一些患者的冷温阈值异常。一些患者的皮肤活检显示表皮内神经纤维密度不同程度的降低和无髓轴突的空泡变性,表明存在小纤维神经病变。在p.N820Y突变引起的伴有剧烈疼痛的感觉轴索神经病患者中观察到有髓神经纤维的轻度丢失。有趣的是,在发作性疼痛已经停止的FEPS3成年患
7、者中,无髓纤维可以出现严重的变性和丢失。FEPS3的致病变异为SCN11A基因的错义点突变,其编码钠通道NaV1.9。功能研究表明,Nav1.9通道的功能获得与发作性疼痛相关。1.4 其他最近的一项研究表明,1例SCN9A基因突变(c.130GC1p.E44Q)的患者表现为类似于SCN11A相关FEPS而非其他经典SCN9A相关疼痛疾病的阵发性膝关节疼痛。该患者为53岁男性,4岁时经历阵发性膝关节疼痛。每次发作症状持续数小时至数天,频率为每年4次。疼痛发作由疲劳和天气、季节变化引起,特别是当温度和气压下降时,保持温暖可以减轻疼痛;在12岁时疼痛发作次数开始减少,每次发作症状仍持续数小时至数天,
8、服用NSAIDS后疼痛有所改善。该患者父亲童年时期也出现过类似症状。此外,患者及其父亲均患有三叉神经痛。该基因变异的电生理功能研究表明,功能获得性突变是造成这种疼痛表型的原因。因此,与SCN9A突变相关的类似FEPS3表型的阵发性膝关节疼痛,是否可能作为FEPS的一个新的独立类型,值得临床继续观察。02发病机制FEPS的发病与背根神经节(dorsa1rootgang1ion,DRG)的功能密切相关,DRG的感觉神经元是一组具有不同功能和组织化学特性的神经元,在传递和整合痛觉中起着至关重要的作用。其表达多个电压门控钠离子通道(vo1tage-gatedsodiumchanne1zVGSC),包括
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