胆囊癌新辅助治疗与手术时机选择2024.docx

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1、胆囊癌新辅助治疗与手术时机选择2024摘要胆囊癌新辅助治疗旨在通过实现术前辅助治疗，提升治疗效果，提高病人生存率。相较于其他肿瘤治疗，目前胆囊癌新辅助治疗尚处于初步阶段,对于临界可切除和局部进展期胆囊癌的定义、新辅助治疗的适合对象、最佳推荐方案、手术时机的选择，都存在争议。胆囊癌新辅助治疗期间，多学科团队应建立个体化、精准化新辅助治疗模式，早期、动态、全面评估疗效，优化治疗策略，改善胆囊癌病人的生存结局。新辅助治疗旨在通过化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等多种方式，缩小肿瘤体积，实现肿瘤降级降期，提高RO切除后的治疗效果11近年来，新辅助治疗已在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌等消化道恶性W瘤中应用

2、并取得良好效果，胆囊癌新辅助治疗也在国内外逐步开展，取得一定疗效。随着各类临床试验和新的治疗理念不断涌现，如何在临床实践中优化胆囊癌病人的新辅助治疗策略、选择合适的手术时机，仍存在诸多争议和挑战。本文结合现有循证医学证据，就胆囊癌新辅助治疗策略及新辅助治疗后的手术时机选择两个方面进行探讨。1 胆囊癌新辅助治疗策略1.1 胆囊癌新辅助治疗适应证胆囊癌新辅助治疗是针对技术上可切除，但肿瘤学获益可能不高的病人，在术前先进行系统治疗或局部治疗等以缩小肿瘤、提高RO切除率的同时，提升治疗效果和病人的总体生存率。包括胰腺癌、肝癌在内的多项指南及专家共识都将新辅助治疗作为可切除但合并高危复发因素的病人以及临

3、界可切除肿瘤病人的术前治疗推荐2-3O我国胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）4提出胆囊癌根治性切除的原则：（1）以Ro切除为目标的胆囊及其邻近器官癌灶切除和区域性淋巴结清扫。（2）剩余肝脏功能可代偿，可保留或重建其脉管结构。（3）病人可耐受手术创伤。不同医疗中心对胆囊癌治疗经验大相径庭，脉管重建、大范围肝切除、联合周围脏器切除极为考验外科医生技术，对胆囊癌可切除性的判断受到外科医生主观因素的影响较大，故目前从临床实践角度对于可切除性、临界可切除、局部进展期胆囊癌尚无明确定义和界定标准。Chaudhari等5对局部进展期和临界可切除胆囊癌提出定义标准（TMH标准）：（I）T3、T4期胆囊癌（肝脏

4、侵犯2cm;累及胆管导致梗阻性黄疸；胃窦、十二指肠或结肠肝曲受侵（2）影像学检杳提示淋巴结转移（N。.8、No.12.No.13淋巴结影像学测量短径1Cm且合并异常强化入（3）肿瘤触及血管18（,包括肝固有动脉及肝左、右动脉，门静脉及其左右分支。（4）术后诊断的意外胆囊癌，胆囊床存在残余病灶,或发现合并淋巴结转移，或累及胆管导致梗阻性黄疸。然而JMH标准并未对局部进展期和临界可切除胆囊癌进行区分界定，严格意义上来讲，局部进展期胆囊癌接受术前治疗属于转化治疗。笔者团队在临界可切除和局部进展期胆囊癌的鉴别方面进行论述,提出了新华标准6-70临界可切除胆囊癌包括：（1）肝脏实质浸润深度2cm且无肝转

5、移灶。（2）原发灶侵犯任一血管（门静脉主干或右支受侵，并可耐受切除或可重建；或肿瘤紧邻肝固有动脉或肝总动脉或受侵180。；或右肝动脉受侵犯，且可耐受右半肝切除（3）胆总管或肝总管侵犯非胆囊颈管癌原发灶侵犯且距胆管分离极限点U点）1cmo（4）原发灶侵犯周围脏器，包括结肠肝区、胃、十二指肠。（5）淋巴结转移（未超越No.8或No.13淋巴结）且无血管受侵犯。局部进展期胆囊癌包括：（1）肝内存在转移病灶，但局限于能手术切除的范围内。（2）原发灶侵犯以下血管之一：门静脉主干或左支受侵，且无法重建；肝固有动脉或肝总动脉受侵180。或受侵180。，同时需联合门静脉重建；门静脉右支或右肝动脉侵犯，且无法耐

6、受大范围肝切除。（3）胆管侵犯：侵犯右肝管，但无法耐受大范围肝切除；侵犯左肝管，且距胆管分离极限点（U点）1cm。（4）淋巴结转移：伴有No.8或No.13淋巴结转移且侵犯门静脉或肝动脉（无论受侵程度胆囊癌新辅助治疗的适用对象应为临界可切除者。1.2 胆囊癌新辅助治疗方案选择胆囊癌的新辅助治疗尚处于探索阶段，目前无标准治疗方案。国外一项Meta分析结果显示，新辅助治疗后再实施根治性RO切除的病人总生存期（overa11surviva1,OS）显著延长80一项美国癌症数据库回顾性分析结果表明，胆囊癌病人应用新辅助化疗的比例较低，对于淋巴结阳性的胆囊癌病人而言，相比于直接手术或手术联合辅助化疗的胆

7、囊癌病人，新辅助化疗能够显著延长病人生存时间9o一项大型多中心队列研究(OMEGA)结果也显示,大范围的肝切除或联合肝外胆管切除并不能改善T3、T4期胆囊癌病人的预后,这些病人可能存在微小病灶转移，从新辅助治疗中也许能够获益10o1.2.1 新辅助化疗由于缺乏大规模的前瞻性随机对照试验(randomizedcontro11edtria1rRCT),胆囊癌新辅化疗方案主要依据于晚期胆道恶性肿瘤(bi1etractcancerzBTC)的一线化疗方案。自ABC-02试验11研究结果报道以来,吉西他滨+顺粕(gemcitabine+cisp1atin,GC)方案一直被推荐为BTC一线标准化疗方案。2

8、023年美国国家综合癌症网缁Nationa1ComprehensiveCancerNetworkfNCCN脂南12推荐胆囊癌新辅助化疗方案主要是以吉西他滨为基础的联合化疗方案，对最佳化疗方案及周期并未做明确规定。联合方案包括GC15-氟尿嚓碇(5-FU)+奥沙利粕+亚叶酸钙(FO1FOX)z卡培他滨+奥沙利船，吉西他滨+卡培他滨，度像IJ尤单抗(durva1umab)+吉西他滨+顺粕，吉西他滨+顺粕+白蛋白紫杉醇。Sirohi等131Creasy等141Chaudhari等5的研究结果均表明局部进展期胆囊癌应用GC方案新辅助治疗后行根治手术者，其生存结局亦明显改善。笔者团队目前正在进行吉西他滨

9、联合白蛋白紫杉醇治疗进展期胆囊癌的单臂、多中心、期临床研究，初步结果显示总体缓解率(overa11responserate,ORR)为48%15,目前也基于此方案开展了进展期胆囊癌的转化研究，初步结果也显示出良好的效果6,亦有望成为新辅助治疗的选择方案。1.2.2 新辅助放疗放疗在胆囊癌中的作用研究较少，结合目前研究结果，放疗在胆囊癌病人的新辅助治疗中的应用模式常与新辅助化疗联合使用。Engineer等16首次报道新辅助放化疗对T3、T4期胆囊癌病人的有效性，结果显示，半数病人在接受吉西他滨单药联合高剂量放疗后有机会进行RO切除,并获得良好的局部控制率和生存率。Fareed狙17回顾性分析单中

10、心接受过根治手术的非转移性胆囊癌和胆管癌病人，遗憾的是，在胆囊癌病人的亚组分析中，研究并未观察到新辅助放化疗对胆囊癌病人有明显的生存益处。Kobayashi等18-20针对以吉西他滨为基础的同步放化疗作为新辅助治疗方案的BTC病人进行安全性、RO切除率、OS、无复发生存率(recurrence-freesurviva1zRFS)的评价，结果显示新辅助放化疗有望控制区域微转移灶，提高RO切除率，防止肿瘤复发，延长生存时间。PO1CAGB研究21是目前正在进行的一项I期随机临床试验，旨在对比新辅助化疗和新辅助放化疗治疗T3、T4期胆囊癌的优劣。期待该研究能够为胆囊癌的新辅助放化疗提供高级别循证医学

11、证据，指导临床实践。1.2.3 免疫治疗TOPAZ-1研究22-23KEYNOTE-966研究24两大全球多中心、I期、随机对照临床研究共同验证了程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或程序性死亡分子配体-1(PD-11)免疫检查点抑制(度伐利尤单抗、帕博利珠单抗)与GC标准化疗方案联合可以作为不可切除的局部晚期或转移性BTC的一线治疗方法。2023年NCCN指南也推荐度伐利尤单抗+GC方案可以应用于BTC的新辅助治疗中。然而，亚组分析结果显示，度像IJ尤单抗+GC组(HR=0.94,95%CI0.65-1.37)和帕博利珠单抗+GC组(HR=0.96,95%CI0.73-1.26)并未给胆囊癌病人

12、带来生存益处。韩国三星医疗中心正在进行一项新辅助化疗联合免疫治疗的期临床试验(DEBATE)25,研究计划招募45例BTC病人，比较度伐利尤单抗+GC和GC新辅助治疗临界可切除BTC病人的RO切除率、。RR、C)S和无进展生存期(progression-freesurviva1zPFS目前大部分针对胆囊癌的研究都是将其与肝内及肝外胆管癌一并以BTC作为研究对象，往往会忽略胆囊癌病人可能无法从中受益的事实。期待开展将胆囊癌作为独立研究对象的前瞻性临床试验。1.2.4 靶向治疗随着肿瘤分子诊断技术的不断发展，胆囊癌展示出复杂的基因组突变特征，为胆囊癌靶向治疗开拓新的前景260目前针对胆囊癌成纤维细

13、胞生长因子受体(fibrob1astgrowthfactorreceptor,FGFR异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase,IDH人表皮生长因子受体-2(humanepiderma1growthfactorreceptor-2zHER-2血管内皮生长因子受体(vascu1arendothe1ia1growthfactorreceptor,VEGFR)等的基因位点及信号通路的靶向药物治疗进入临床研究，已经初步显示一定疗效。泛靶点的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI),如仑伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼等，亦有应用于胆囊癌治疗的个案报道，

14、显示出良好的耐受性和治疗潜力270但由于胆囊癌发病率低，存在基因突变的病人在全部胆囊癌病人群体中所占比例小，目前缺乏大规模临床研究验证靶向药物在胆囊癌新辅助治疗领域中的作用，期待后续积累更多的真实世界数据分析和临床实践应用经验，为胆囊癌病人新辅助治疗提供更优的选择。2 胆囊癌新辅助治疗后手术时机选择2.1 胆囊癌新辅助治疗疗效评估完整的疗效评估标准对胆囊癌新辅助治疗疗程指导及后续手术时机选择具有重要意义。目前临床上对新辅助治疗的效果评估以影像学检查为主，主要参考实体肿瘤疗效评价标准(responseeva1uationcriteriainso1idtumorsresponseeva1uatio

15、ncriteriainso1idtumors,RECIST),同时结合肿瘤标记物及病人全身情况进行综合评价。RECIST根据肿瘤最大径及转移淋巴结变化情况进行疗效评估，具体包括肿瘤与周围脏器的浸润程度，周围或远处淋巴结转移情况，胆管及重要血管受侵犯情况等。但目前的影像学技术对以浸润型为主的肿瘤病理学类型和淋巴结转移诊断的灵敏度有限28,且胆囊癌新辅助治疗后肿瘤周围组织发生炎症水肿，难以与肿瘤组织浸润进行分辨29o正电子发射型计算机断层显像(PET-CT)对胆囊癌临床分期的补充诊断具有重要意义。目前,成纤维细胞激活蛋白抑制剂(fibrob1ast-activationproteininhibit

16、or,FAPI)显像成为关注热点，FAPIPET-CT显像是指应用68Ga或其他正电子核素标记的FAPI作为显像剂的PET-CT显像，FAPI显像与氟脱氧葡萄糖(FDG)显像相比，肝脏本底低,有利于胆囊癌肝脏转移灶的检测，且不易受肠道生理性摄取干扰，有利于腹膜转移灶的检测300近年来，影像学的人工智能(artificia1inte11igence,A1)技术在直肠癌311乳腺癌32等新辅助治疗临床决策中崭露头角，研究者利用AI算法可以识别早期应答病人，并区分出假性进展病人。然而目前关于胆囊癌的影像学AI研究领域，主要集中在良恶性鉴别、生存预测等方向33-34,尚待未来在疗效预测值方面进一步探索。CA19-9是临床上胆囊癌新辅助治疗疗效评估常用的肿瘤标记物。液体活检作为新兴技术,在新辅助治疗评价方面显示出良好的