欧盟GMP附录对“时间”的18条要求.docx

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1、欧盟GMP附录对“时间”的18条要求本文对欧盟GMP附录无菌药品生产中对“时间”有要求的条款进行了总结并分析，有18条要求,如下：1、互锁门的关闭和开启应间隔一定时间，并经过验证。【延伸】目前制药企业通常采用BMS来控制气闸两侧门的互锁，当设置相关报警时，同样也需注意报警的延时时间。比如洁净区门在一定时间内未关闭，会影响压差，需设置一定的时间来触发报警，这一时间同样需经过慎重考虑并经确认。2、A级和B级洁净区的最长再确认时间为6个月，C级和D级最长再确认周期为12个月。【延伸】此处仅对空调系统的定期再确认周期进行规定，具体开展再确认时，应根据风险评估确定验证的具体范围，通常来说再验证时至少应该

2、测试悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物等项目o但假如两个再验证周期内，设备设施、厂房布局、工艺操作等没有任何变化，可不对空调系统的“气流流型”进行再确认。3、对于已灭菌的洁净服和眼罩，应注意确保其已完成必要的灭菌程序，并按照规定的保存时间进行保存，在使用前要对包装情况进行目视检查以确保完整性。【延伸】其他已灭菌或者需清洁存放的物品，其存放条件和存放时长也应进行验证。4.应确定分装前的准备到正式分装的最长时间。【延伸】此处的意思是，分装前的无菌准备时间到正式分装的时间不能无限拉长，建议在无菌模拟中进行挑战，以防止潜在的污染风险。5、培养基模拟灌装中的干预动作，应确认和记录其最长时间。【延伸】干

3、扰操作有长有短，应在无菌模拟中按照各干扰操作的最长时间进行模拟，以对正常生产过程中的潜在干扰项目提供支持。6、无菌工艺的准备和生产时间应尽量短，并定义预期时间和最大时长，包括：（1）设备、组件和容器清洁、干燥和灭菌之间的保持时间（2）灭菌设备、组件和容器在使用前和灌装/组装期间的保持时间（3）净化环境（例如RABS或隔离器）在使用前的保持时间（4）从产品制备开始到灭菌或通过微生物截留过滤器（如果适用）过滤到无菌灌装过程结束的时间。考虑到其成分和规定的储存方法，每种产品都应有一个最长允许时间。（5）已灭菌产品在灌装前的保存时间（6）无菌工艺时间（7）灌装时长7、灯检如采用人工灯检，需记录并确认灯

4、检的最短时长。【延伸】灯检工序需确认每个西林瓶/注射剂灯检的最短时间，当工人连续检查时，每次连续工作的时间也应规定，同时应规定每隔一定时间后的休息时长。8、灭菌验证时，需要考虑待灭菌物品的储存条件，包括开始准备灭菌到正式灭菌的最长时间。9、如果灭菌后的物品不立即使用，应进行采用合适的密封条件进行保存，并确定最长的保存时间。10、验证应考虑无菌包装的完整性及灭菌前的最长存放时间。【延伸】上述三条强调的是灭菌相关的时间，包括灭菌前的存放时间、灭菌后的存放时间，以及灭菌准备的时间。11、灭菌柜验证过程中需要确认平衡时间是否符合要求。【延伸】平衡时间(EqUi1ibratiOnTime):指灭菌器的参

5、照测试点(通常是排水口)达到最低灭菌温度开始，到装载中所有点均达到灭菌温度之间的时间间隔。它体现了灭菌器去除装载中空气并对其加热的能力。通常要求将热穿透探头放置在多孔/坚硬装载中才能对此进行评估。12、隧道烘箱需注意传输带在灭菌段的传输速度和停留时间。【延伸】隧道烘箱确认时需核实传输带的速度，速度应均一，以保证在灭菌段的停留时间稳定。13、采用气体或蒸汽灭菌时均需注意灭菌时间。14、除菌过滤时需要注意，溶液的预过滤时间对生物负载的影响，同时对过滤工艺应验证其最长过滤时长及最短过渡时间。15、吹灌封设备，应注意加热成型的时间进行规定并确认。16、一次性系统的浸出物测试，需要根据工艺接触时间进行评估。【延伸】通常，只有接触产品活性成分的一次性系统才会做浸出物测试。如果只接触其他辅料，至少应考虑可提取物。17、培养皿进行沉降菌收集时一般最长时间不超过4小时，并基于验证结果确认。【延伸】当单次培养皿不足以完成沉降菌测试时，中间可更换，但需要基于验证结果来支持该操作。18、在进行跨级别物品转移时，需对转移的时长进行验证。