抑郁症患者及一级亲属的脑功能影像研究进展2023.docx

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1、抑郁症患者及一级亲属的脑功能影像研究进展2023摘要抑郁症是一种常见的高负担精神疾病，一级亲属高度易感，但患者与亲属间内在神经机制的异同尚不明确，对患者与一级亲属神经影像特征异同的比较可增进对抑郁症病理及易感机制的理解。本文中旨在从常见的神经影像技术出发，对抑郁症患者(包括急性期和缓解期患者)和一级亲属的脑功能影像异同点进行归纳总结及展望，发现皮质-边缘-小脑环路局部脑功能活动及脑功能交互的异常在抑郁症和一级亲属的内在神经机制中至关重要，这一环路也是抗抑郁药的潜在作用靶点。未来研究需进一步阐明失衡的皮质-边缘-小脑环路在抑郁症疾病进程中的作用。抑郁症是一种临床常见的精神疾病，具有复发率高、经济

2、负担重的特点,严重降低了患者的社会功能和生活质量。既往研究表明抑郁症属于中度遗传的疾病，遗传度约为37%1,一级亲属(first-degreere1ative,FDR)与患者之间的遗传相似度约为50%o此外，与普通人群相比，一级亲属的患病风险增高23倍20因此，围绕一级亲属人群进行深入研究对探讨抑郁症的神经机制具有重要意义。抑郁症一级亲属指抑郁症患者的生物学父母、子女或同胞兄弟姐妹，且不符合DSM-IV中轴I的任何诊断。功能磁共振成像(functiona1magneticresonanceimagingzfMRI)是目前最常用的脑功能成像技术之一，其通过检测脑血氧水平依赖(b1oodoxyge

3、nation1eve1dependent,BO1D)的血流信号进行成像，具有无创、无辐射的特点,已广泛应用于多种精神疾病的神经机制研究中3,4fMRI检测脑功能活动主要包括局部脑功能活动和脑功能交互模式。根据扫描时是否需要完成特定的任务，分为静息态fMRI和任务态fMRIo对于局部脑功能活动，静息态fMRI研究中最常用的指标为局部一致性(regiona1homogeneity,ReHo)、低频振荡振幅(amp1itudeof1ow-frequencyf1uctuation,A1FF)和比率低频振荡振幅(fractiona1A1FF,fA1FF)等；任务态fMRI研究中最常用的是激活区检测。对于

4、脑功能交互，两种模态的fMRI技术最常用的指标均为基于种子点的功能连接、大尺度脑网络功能连接和效应连接等。除此之外，动脉自旋标记成像(arteria1apin1abe1ing,AS1)和正电子发射断层扫描(positronemissiontomography,PET)等技术也已应用于抑郁症的研究中。目前，比较抑郁症患者与一级亲属脑功能影像特征异同的研究比较匮乏,结果也并不一致。有研究者综述了抑郁症患者与一级亲属的脑功能变化,但所纳入的影像技术比较单一，除1项研究(仅纳入一级亲属与健康对照者)为任务态fMRI研究外,其余均为静息态fMRI研究,相关研究的数量也较少，且未对抑郁症急性期或缓解期患者

5、进行区分5o为更加全面地认谢01郁症患者与一级亲属之间脑功能影像的异同，本文中从不同影像技术的角度出发，对近5年的相关文献进行了归纳，并对患者的不同疾病状态(即急性期或缓解期)进行区分，以期更全面地阐述抑郁症的病理和易感机制。一、静息态fMRI在抑郁症患者及一级亲属中的研究进展静息态fMRI不需要复杂的试验设计，在患者中可接受程度较高,应用较广泛。既往文献报道，抑郁症患者与健康对照者脑功能的差异主要位于前额叶-杏仁核-纹状体-丘脑情绪调节环路(moodregu1atingcircuit,MRC),而一级亲属与健康对照者的差异则主要集中在左侧小脑、右侧脑岛及左侧中央前回5,但该文献中仅纳入了局部

6、脑功能活动相关的研究，所纳入的研究也并未区分患者的疾病状态。近年来，脑功能交互的异常在抑郁症中越来越受关注，且不同疾病状态的抑郁症患者与一级亲属在局部脑功能活动和脑功能交互方面均存在异同表现。1 .急性期抑郁症患者与一级亲属的研究进展：(1)局部脑功能：目前较为一致的结果是：与健康对照者相比，抑郁症患者左侧中央后回和右侧脑岛的ReHo值6,71左侧小脑后叶的A1FF值均降低7,8;一级亲属左侧小脑前叶的ReHo值降低6,70上述结果来自同一数据集，并均已在既往研究中得到验证9J0J10但一级亲属和抑郁症患者之间比较的结果并不一致。与一级亲属相比，1项研究显示抑郁症患者右侧额中回、右侧中央前回等

7、脑区的ReH。值降低7;2项来自同一数据集的研究显示抑郁症患者左侧小脑后叶、楔前叶、内侧前额叶皮质的A1FF值和fA1FF值、右侧后扣带回皮质和右侧顶上小叶的A1FF值均降低7,8,但这些结果均未在其他研究中被验证9,100(2)脑功能交互：与健康对照者相比，抑郁症患者与一级亲属共同异常的脑功能特征是：脑岛前部与脑干之间、背侧旁扣带回皮质近BA32区与左侧背侧枕叶之间的功能连接升高，背内侧前额叶皮质近BA9区与腹侧顶内沟之间,前侧旁扣带回皮质近BA32区与背侧扣带回皮质及右侧顶下小叶之间的功能连接降低12扣带回皮质与左侧楔前叶之间的功能连接升高13与健康对照者和一级亲属相比，抑郁症患者内侧前额

8、叶皮质近眶额部与外侧枕叶皮质、梭状回、右侧小脑后叶及壳核之间的功能连接升高，而前侧旁扣带回皮质近BA32区与楔前叶之间的功能连接降低12;右侧尾状核与右侧额上回之间的功能连接升高14,而双侧壳核与右侧前扣带回皮质之间的功能连接降低；扣带回皮质与右侧楔前叶之间的功能连接升高13o综上，目前较为一致的结果是，在局部脑功能活动方面，急性期抑郁症患者与一级亲属共同的异常主要位于左侧小脑(包括前叶和后叶)，提示左侧小脑局部活动的异常可能是抑郁症的素质性特征，可能与抑郁症的易感机制有关。从功能上来说，小脑在情绪、认知控制、恐惧记忆15和执行功能16中起重要作用，且可预测抑郁症患者的非自杀性自伤行为17o急

9、性期抑郁症患者与一级亲属间差异性的脑区尚不一致，虽然有研究报道抑郁症患者左侧小脑后叶的局部脑功能活动较一级亲属降低，但该结果尚待在独立样本中做进一步验证。在脑功能交互方面，目前采用的分析指标均为基于种子点的功能连接，由于所选取的种子点不同,目前尚无一致结果。2 .缓解期抑郁症患者与一级亲属的研究进展:(1)局部脑功能:1项研究显示，与健康对照者相比，抑郁症患者与一级亲属左侧内侧前额叶皮质的fA1FF值均升高，而抑郁症患者与一级亲属间比较差异无统计学意义18o(2)脑功能交互：与健康对照者相比，抑郁症患者与一级亲属左侧背内侧前额叶皮质与右侧腹内侧前额叶皮质之间的功能连接均升高18；而另一项研究则

10、显示，抑郁症患者与一级亲属左侧背侧尾状核与右侧脑岛之间的功能连接均升高140综上，缓解期抑郁症患者与一级亲属间异同的研究相对较少，共同的异常脑区主要涉及内侧前额叶皮质和纹状体。提示内侧前额叶皮质局部脑功能活动、纹状体与其他脑区之间功能连接的改变有可能参与了抑郁症的易感机制。3 .同时纳入缓解期和急性期抑郁症患者的研究进展：1项研究中同时纳入了缓解期和急性期抑郁症患者、一级亲属和健康对照者，研究结果显示，与健康对照者相比，抑郁症患者和一级亲属左侧背侧尾状核与右侧脑岛之间的功能连接均升高，右侧壳核与左侧小脑前叶之间的功能连接均降低；而与缓解期抑郁症患者相比，急性期抑郁症患者右侧尾状核和右侧额上回之

11、间的功能连接升高，双侧壳核与右侧前扣带回皮质之间的功能连接降低140综上，利用静息态fMRI技术检测抑郁症患者（包括急性期和缓解期）与一级亲属异同时发现结果一致的脑区/连接较多样。皮质区域主要包括前额叶皮质、楔前叶、扣带回皮质、左侧小脑等，皮质下核团主要包括脑岛、纹状体等，但尚未得出一致结论。原因可能有如下几点：（1）纳入的样本量普遍偏小，多数为15例左右，研究结果的可重复性较差。（2）研究人群异质性较大，一级亲属组中有些研究纳入的是父母、后代、兄弟姐妹，有些则仅纳入兄弟姐妹。（3）疾病状态及严重程度不同，即便纳入的均是急性期抑郁症患者，有些研究纳入的是重度患者，有些则仅纳入轻中度患者。（4）

12、用药情况不同，有些研究纳入的是首次发病未用药患者，有些则纳入的是服药期患者。二、任务态fMRI在抑郁症患者及一级亲属中的研究进展任务态fMRI可准确检测受试者在完成特定任务过程中脑功能活动的变化情况。既往文献显示，与健康对照者相比，一级亲属在货币奖励任务中右侧腹侧纹状体的激活降低5,但文献中未涉及抑郁症患者，故无法获知抑郁症患者与一级亲属在执行特定任务时脑功能活动的异同。近年来，涉及抑郁症患者和一级亲属的任务态fMRI研究显著增加，所采用的任务主要包括情绪、奖赏和认知相关任务等，后文中除5项研究（1项未明确说明抑郁症患者的疾病状态,4项仅纳入一级亲属和健康对照者）外，其他研究纳入的均为急性期抑

13、郁症患者。1 .急性期抑郁症患者与一级亲属的研究进展：(1)局部脑功能：在情绪相关研究中，采用的均是情绪面孔匹配任务范式，Sacu等19发现在面孔减去形状(faces-shapes)的对比下,与一级亲属和健康对照者相比，抑郁症患者视觉皮质(包括双侧舌回、枕上回和距状沟)的激活降低；而OPe1等20发现在面对负性刺激时，与一级亲属和健康对照者相比，抑郁症患者在内侧眶额皮质的激活升高，同时，与健康对照者相比，抑郁症患者和一级亲属右侧背外侧前额叶的激活均降低。在认知相关研究中，采用的是N-back工作记忆任务和情绪处理任务(即对情绪面孔进行分类),C1等21发现，与一级亲属和健康对照者相比，抑郁症患

14、者在工作记忆进程中双侧背外侧前额叶皮质的激活降低，而一级亲属和健康对照者之间的激活差异无统计学意义。(2)脑功能交互：在情绪相关任务态fMRI研究中，采用的均是情绪面孔匹配任务范式，Sacu等19采用基于频谱的动态因果模型(SPeCtra1dynamiccausa1mode1ing,spDCM)分析方法计算了效应连接，发现与一级亲属和健康对照者相比，抑郁症患者从左侧杏仁核和左侧背外侧前额叶皮质到右侧梭状回、从左侧眶额皮质到左侧梭状回的效应连接升高；与抑郁症患者和健康对照者相比，一级亲属从前扣带回皮质到左侧背外侧前额叶皮质的效应连接升高；与健康对照者相比，抑郁症患者和一级亲属从右侧眶额皮质到左侧

15、脑岛、从左侧眶额皮质到右侧梭状回的效应连接降低。OPe1等20采用生理心理交互作用(psychophysio1ogica1interactionana1ysis,PPI)的分析方法计算了任务相关的功能连接，以内侧眶额皮质为种子点，在枕叶发现了诊断的主效应及诊断和家族史的交互效应，但研究者并未展示各组间的功能连接的具体情况，故无法获知抑郁症患者或一级亲属较健康对照者功能连接的升高或降低关系。在认知相关彳壬务态fMRI研究中，均以杏仁核为种子点进行功能连接分析,WaCkerhagen等22采用生理心理交互作用的分析方法，以双侧杏仁核为种子点，首先纳入一级亲属和健康对照者各70例，然后纳入48例急性

16、期抑郁症患者、49例一级亲属和106名健康对照者23,上述2项研究除一致发现一级亲属双侧杏仁核与膝周前扣带回皮质之间的功能连接较健康对照者升高外，其余结果均不一致。这可能与纳入的样本量有关，在第2项研究中，健康对照者样本量增加了约1/2,而一级亲属样本量减少了约13o综上，在局部脑功能活动中，背外侧前额叶皮质的激活降低可能与急性期抑郁症患者的病理机制有关。在脑功能交互中，由于研究所采用的任务范式和计算指标不同，且研究数量有限，尚无法归纳出哪些异常是抑郁症的病理或易感机制。2 .未区分抑郁症患者疾病状态的研究进展：此类研究共1项，为奖赏相关研究。在该研究中，Schwarz等24纳入抑郁症、一级亲属和健康对照者3组受试者，采用金钱激励延迟范式(monetaryincentivede1ayparadigm),以纹状体为感兴趣脑区，以纹状体和海马之间的功能连接