重新利用老旧设施来生产细胞和基因疗法：布局和设计注意事项.docx

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1、重新利用老旧设施来生产细胞和基因疗法:布局和设计注意事项正如我们在这篇由两部分组成的文章的第1部分中指出的那样，许多生命科学公司正在将其业务转向涵盖新的挽救生命的细胞和基因治疗产品，也称为先进治疗医药产品。在许多情况下，这需要改造传统的生产设施来生产这些新疗法。在本期中，我们将研究翻新设施时要考虑的基本设计方面，以满足这些疗法的独特需求，同时又不影响质量。现代细胞治疗和生物技术设施对连续运行有许多基本要求，需要将这些要求建成一个强大的设施。在未来的细胞治疗和蛋白质生产中，我们面临着小体积、更小的工作系统、更高价值的产品和潜在的高度传染性材料。任何现代改造的关键考虑因素是规划一个能够容纳ICH/

2、PICS指南、欧盟附件1和2以及FDA的CFR211的空间。由于治疗方法、病毒载体和细菌生物体的范围广泛，CDC的指南生物安全级别1和2（B1-I和B1-2）以及相应的NIH设计指南也可能适用。最终，这给我们带来了一些基本概念：大型开放式处理套件，有足够的空间来进出处理滑橇，以及用于各种细胞处理的隔离系统放置大量一次性用品的空间所有人员、材料、设备、生产和废物的单向流动通过空气处理装置（AHU）将所有处理套件隔离，以提供强大的设施AHU分区以控制套房内的任何污染包含B1-2材料的套件中的空气加压方案布局注意事项我们需要适应什么才能生产细胞和基因疗法？为新功能改造空间的一个重要部分是摆脱现有布局

3、并进行空间规划练习。邻接图和过渡气泡图是实现此目的的有效工具。气泡图使我们能够更好地评估现有空间，以确定可以重新利用哪些空间以及设计的组成部分。这是克服在旧空间中放置新设备的诱惑的重要一步。这个细胞疗法的新空间是什么样的？目前的流程仍在处理一些开放的操作。这些通常发生在过程的开始、结束和培养基补充/载体添加时。随着产品实现商业化，这些业务可能会关闭。在布局空间时，设计应考虑当前的需求和未来潜在的状态。由于大部分流程都是封闭的，因此可以利用开放式宴会厅类型的空间来完成大部分流程。应指定较小的空间（房间或隔离环境）用于开放操作。对于处理批次开始或结束的操作，需要将支撑空间靠近主要操作。隔离器可以允

4、许在宴会厅套房内进行开放式操作。隔离器供应商一直在倾听支持细胞治疗所需的信息，并开发了快速通过室循环和改进的灵巧手套等解决方案。如果需要，媒体/矢量操作可以更远。将一堆生物安全柜（BSC）扔进B级房间并不是解决方案。EMA指南强烈建议开发更强大的解决方案。对于细胞疗法至关重要但大多数现有空间都缺乏的一个领域是冷冻产品或过程中材料的空间。单克隆抗体（mAb）设施的细胞库操作太小，而疫苗工厂的急速冷冻过程太大。将此操作放在仓库中可能很诱人,但我们必须意识到处理时间限制并拥有合适的人员来执行该操作。基因治疗的新空间是什么样的？转向病毒载体/体内基因治疗生产似乎可以直接与传统生物技术相媲美。哺乳动物细

5、胞培养、层析和切向流过滤对于单克隆抗体和病毒载体来说都是常见的。对于病毒载体，工艺流程几乎完全是一次性使用的，生产生物反应器的最大容量为2,0001,但对于大多数体内，其容量在5001至1,0001范围内，而对于体外，则为2501或更小。病毒污染是一个主要风险，无法通过正交病毒减少方法来减轻，因此我们必须考虑保护操作员和环境免受产品的影响。目前还没有一个平台，并且通过收购和流程开发，流程需求还没有长期的确定性。很多时候，这些想法促使种子列车位于一个房间中，而生产生物反应器位于单独的一个房间中或位于共同的下游房间中。基础设施（过去、现在和未来）病毒载体/体内基因治疗的基础设施要求与利用一次性设备

6、系列的传统生物制药的基础设施要求相似，但规模可能较小。细胞疗法有不同的基础设施需求。大型供水系统和工艺/生物废物排放系统已不复存在。存在小型但高度分布的空气、二氧化碳和可能的氧气系统。与传统生物制药相比，增加的一项用途是液氮。除了将公用设施视为基础设施之外，自体细胞疗法还需要改变运营方式，更像是定制生产。以合规且高效的方式进行管理需要将自动化和制造执行系统视为关键基础设施。暖通空调HVAC设计从产品保护转向产品和环境遏制。这促使我们考虑：每个操作套件配备一个AHU评估是否在回风口添加HEPA过滤器，或者100%直通式空气是否是更好的解决方案（如果我们希望维护AHU,就不会污染它。）独立的进/出

7、气闸室单向流动的建筑遏制隔离的特定解决方案最终必须匹配与特定流程（例如，BS1-KBS1-2、空气传播剂或非）相关的风险和操作需求（例如，多产品、如何处理废物）。在一个示例中，多产品体内基因治疗设施采用了清洁供应走廊和返回走廊理念，其中有气泡气锁和下沉。气泡在走廊AHU上，水槽完全排空，每间套房均通过专用AHU进行再循环。该设施有选择地在AHU所服务的空间边界处使用低泄漏气密密封门，以允许AHU离线并对房间进行熏蒸，同时在相邻房间继续操作。单一产品自体细胞治疗设施结合了用于开放式操作的房间的密闭气闸原理和用于封闭式操作的房间的传统级联。操作注意事项体内基因治疗设施可能需要一些新的操作方法，具体

8、取决于该场所熟悉的内容，但该方法正在该行业的其他方面使用。细胞疗法可能会带来运营挑战，而我们整个行业才刚刚开始认识到这一点。如何维护监管链？这将决定您如何隔离设备和工作空间。如果一批产品适用于一名患者，并且可能需要在几小时或几天而不是几周内发布，您如何管理产品的批次记录？人员配备/轮班安排将如何适应横向扩展类型的流程？资质细胞或基因治疗设施资格认证的第一个主要挑战是这些项目通常正在快速推进。有时，这是有充分理由的，因为我们希望获得一种产品，能够快速向复发性癌症患者展示90%的生存率。然而，在匆忙中，我们不能忽视这一过程需要提供质量稳定的产品。对于病毒载体/体内基因治疗，如果预先与供应商合作，一次性系统和工艺开发规模的相似性可以导致简单的需求调整。细胞疗法涵盖从简单到复杂的全部范围。CART细胞工艺可以使用标准的现成实验室设备，而使用定制机器人（需要计算机系统验证）的工艺可能会花费比升级生产套件更多的时间进行资格认证。概括随着该行业扩大细胞和基因疗法/先进治疗药品领域的生产，使遗留设施适应这些新领域将是一个深刻的考虑。要成功执行必要的变革，就需要全面了解现有设施的状况（其改造时机可能已经成熟），并制定计划来满足这些新治疗类型的独特需求。挑战将是对遗留设施进行改造和设计，并在不影响质量的情况下满足所有关键要求。