预充注射器PFS的密闭性讨论.docx

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1、当今许多生物制剂大都是具有一定程度氧敏感性的大分子，在暴露于非惰性气体（如氧气和/或水）时会降低损失活性。这就要求主包装材料须具有保护这些产品不受活性气体影响的能力，这对于获得良好的产品保质期和药效保持至关重要，但没有绝对“密闭的包材，因此，我们需要关注包材的渗透性permeation771aser1ightmatchesfrequencyoftargetmo1ecu1e.1asenbasedHeadspaceAna1ysisDescribedinUSPNon-destructive(productnot1ost,samp1ecanbere-measured)Rapid(see)通常我们可以通

2、过检查密封容器内的顶部空间气体组成变化来判度密闭情况，比如是否有氧含量的增加。基于激光的密封容器顶部空间检测方法能够监测单个容器中的顶空氧气随时间的变化。由于其测量具有非破坏性，使这种分析技术成为研究包装完整性和渗透性的理想方法。Amountofabsorbed1aser1ightisdependentonconcentrationoftargetmo1ecu1eInheadspace.如何减少顶部空间氧含量？水剂产品（冻干产品可以通过预放气进行处理），在灌装期间进行防氧化措施，即在加压胶塞前用惰性气体（氮气、氮气）吹扫西林瓶的顶部空间。氮气吹扫过程通常可使西林瓶的顶部空间达到2-5%atm的

3、氧气残留水平。下图可以看出惰性气体吹扫流量对残氧量的影响：O20304050Via1Number252015105()Uowwsuoju&xxo较大的吹扫流量(10S1PM)会比较低流量(0.25S1PM)带来相对低的氧气残留浓度,但对于吹扫形式，预灌装注射器会比西林瓶封装具有更多挑战，因为要有效地排清一个小的顶空气体比清除一个大的顶空要困难得多，下图可以看出20mm顶部空间比3mm顶部空间，在同样吹扫条件下，更容易达到低氧残留量HeadspaceOxygenSyringeSamp1es3mmI5mm10mm20mm怎么评价密闭？对于无菌制剂，USP提出3种情况:1 .最大允许泄漏量（MA11

4、）必须保持产品无菌；包装必须阻塞所有液体通道。2 .包装必须保持产品的无菌性，并保持顶部空间的气体含量或真空度；或3 .包装必须防止微生物进入，但仍允许液体或气体通过。可见保证无菌性的密闭是最基础的要求，置于究竟如何评价密闭程度接受标准，很大程度取决于产品。对西林瓶封装产品的氧渗透情况进行实验，如下图，4年内平均每年1.3%的氧含量增加。而预充注射器却达到约3.5%的年均氧渗透量。Headspaceoxygen1eve1s2009I1XnIIm20x31234567893.5%atmO2peryear显然，西林瓶比预充注射器的密封性好，但预充注射器究竟哪里最影响其密封呢？这里进行一个实验:样品

5、1:熔封法兰和针联结端头；样品2:熔封法兰，不处理针联结端头；样品3:不处理法兰，熔封针联结端头；样品4:不处理法兰和针联结端头；大约2个月后，对比四种样品中的氧气渗透情况，样品2和样品4的氧渗透明显高于样品1和样品3:通过下面增加每种样品的数量（每种样品增至10只），从统计角度，排除样品存有其他异常快速渗透途径的可变因素。32OO0.0.xep&0一S.0F1amesea1edtipF1amesea1edf1angeF1amesea1edtipUnmodifiedandf1angeSyringeConfigurations那么仍可得出结论：顶部（针联结端头）的密封不如柱塞胶塞的密封“可靠、如

6、果扩大测试范围，涵盖下面市面常见预充注射器形式：A-1uerconeB-Staked-inneed1e1C-Staked-inneed1e2D-1uer1ock会发现结论没有变化!3.5E073.0E-07一2.5E-07二2.0E-07一1.5E-07-1.0E07-5.0E-08-0.0E+00J.F1ame-sea1edF1ame-sea1edF1angeF1ame-sea1edNeed1eUnmodifiedSyringeBD-Staked-In1uerConeGerresheimer-Staked-InGerresheimer-1uer1ock但这种渗透permeation带来密封性的影响，比起包材物理孔径所引起的泄露ingress要小很多。2015105StakedInSyringe1uerConcSyringe2umdefectinSyringeTime(days)