钙调磷酸酶抑制剂治疗风湿免疫性疾病临床应用专家共识2023.docx

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1、钙调磷酸酶抑制剂治疗风湿免疫性疾病临床应用专家共识2023摘要钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物属强效免疫抑制剂，我国风湿免疫性疾病领域主要应用的该类药物为口服环抱素A和他克莫司，其可通过抑制细胞内钙调磷酸酶活性，减少白细胞介素（I1）-2释放，从而选择性抑制T淋巴细胞活化增殖及肿瘤坏死因子-I1-6、I1-17等细胞因子转录。为规范口服CNI类药物在风湿免疫性疾病领域的应用，由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院）发起，中国医师协会风湿免疫科医师分会、中国研究型医院学会风湿免疫专业委员会、中国康复医学会风湿免疫康复专业委员会参与制订，采用2011年牛津循证医学中心分级系统和国际实践

2、指南报告标准（RIGHT）,对我国临床医生关注的9个临床问题，给出了较为详细的循证推荐意见，旨在为相关医疗卫生人员提供科学、具体的CNI类药物用药参考和指导，提高以患者为中心的医疗服务质量。风湿免疫性疾病是一组主要累及骨、关节及其周围软组织和器官的系统性疾病11，2】，诊疗难度较大，我国总患病人数超过1亿，给整个医疗卫生体系带来巨大负担3。长期以来，糖皮质激素（以下简称激素）与免疫抑制剂作为风湿免疫性疾病治疗的基础用药发挥了极大作用。钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物属强效免疫抑制剂，目前主要应用的药物为口服环抱素A和他克莫司，其可通过抑制细胞内钙调磷酸酶活性，减少白细胞介素（I1）-2释放，从

3、而选择性抑制T淋巴细胞活化增殖及肿瘤坏死因子-aI1-6、I1-17等细胞因子转录4,5,6,71为规范口服CN1类药物在风湿免疫性疾病领域的应用，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院）结合我国实际情况，在系统检索与分析国内外相关证据的基础上，针对广大临床医生关注的内容遴选出9个临床问题，经反复讨论形成本共识，旨在为相关医疗卫生人员提供科学的口服CNI类药物的用药指导。共识形成一、总体原则在处方口服CNI类药物前，应充分告知患者使用CNI类药物治疗的潜在风险和获益，最终治疗应是临床医师和患者共同决策；在CNI类药物的使用过程中，除参考本共识中的推荐意见，应综合考虑特定疾病管理的国际

4、与我国指南和共识8,9,10,11,12,13,14,15,16二、共识形成方法本共识由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院）发起，中国医师协会风湿免疫科医师分会、中国研究型医院学会风湿免疫专业委员会、风湿免疫病学教育部重点实验室和中国康复医学会风湿免疫康复专业委员会参与制订，共识小组就方法学和制订流程向兰州大学健康数据科学研究院进行咨询。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（http:/guide1ines-registry.org）进行注册并上传计戈U书（注册号：IPGRP-2023CN345）。启动时间为2023年6月，定稿时间为2023年3月。1 .共识工作组组建与利益冲

5、突管理：本共识设置首席专家组、秘书组、证据工作组、共识专家组和外审专家组5个小组，涵盖风湿免疫病、肾脏病、临床药学、循证医学等多个领域的专家。工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本共识直接相关的利益冲突。2 .共识使用者与目标人群：本共识供风湿免疫科医师、临床药师及参与风湿免疫性疾病诊疗和管理的专业人员使用。共识推荐意见的目标人群为需要口服环抱素A或他克莫司治疗的风湿免疫性疾病患者。3 .临床问题确定：秘书组对风湿免疫科主治医师及以上职称的223位临床医师进行线上问卷调杳和线下访谈，形成初步问题并发送至共识专家组进行重要性调研，专家按照重要性对每个问题进行选择，选项包括至关重要、比较重要、一

6、般重要、不太重要和不重要最终按照重要性排序及专家意见，遴选出本共识拟解决的9个临床问题。4 .证据检索：基于最终确定的问题，参照人群、干预、对照和结局（popu1ation,intervention,comparison,outcome,PICO）的原则进行解构。证据组在首席专家组和秘书组指导下，制订各临床问题的检索策略，并对以下资料库进行检索：（1）中文数据库（包括中国生物医学文献数据库、万方数据和中国知网）；（2）英文数据库（包括PubMedsEmbase和Cochrane1ibrary）,主要纳入系统评价、Meta分析、网状Meta分析及各类原始研究包括随机对照试肢RCT）、队列研究、病

7、例对照研究、病例系列等；（3）指南相关网站包括美国风湿病学会（ACR）,欧洲抗风湿病联盟（EU1AR）、亚太抗风湿病联盟（AP1AR）和国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）等,主要纳入风湿免疫性疾病领域相关指南和共识；（4）补充检索百度学术、Goog1e学术、药智网-健康产业大数据服务与赋能平台；（5）追溯纳入研究的参考文献，并咨询相关领域的专家。检索时限为建库至2023年5月21Ho5 .证据评价与分级：选择相应的评价工具对纳入研究进行质量评价。运用系统评价偏倚风险评价工具2（AMeasurementToo1toAssessSystematicReviews2,AMSTAR2）t171对系

8、统评价和/或Meta分析进行偏倚风险评价；用COChrane偏倚风险评价工具2.0（RiskofBias2.0,ROB2.0）181评价RCT;用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcast1e-OttawaSca1e,NOS）119】评价队列研究和病例对照研究；用澳大利亚循证卫生保健中心（JoannaBriggsInstitutezJBI）量表2。评价病例系列和病例报告等。采用2011版牛津大学循证医学中心分级体系21对证据体和推荐意见进行分级（表1、2）o证据级别喳二考导，2级3级4级5级表12011版牛津大学循证医学中心分级体系的证据级别疾病或事件的发生率在疾病或事件发生的当地和与事发地情况有当

9、地的非随机样本调杳病例系列无即刻进行的随机抽样调杳（或人口普查）可比性的若干其他情形下进行的抽样调行的系统综述诊断或监测的准确性采用同一参考标准和盲法的若干横断面研究的系统综述采用同一参考标准和盲法的单一横断面研究非连续收集的数据或采用非同一参考标准的研究病例-对照研究；或低质量的采用不独立于试验方法的参考标准的研究基于机制的推理预后或自然病程起始队列研究的系统综述起始队列研究队列研究或随机试验的对照组病例系列、病例对照研究或低质量的预后队列研究无干预效果（治疗获益）随机试验或单病例随机对照随机试验或效果非随机对照队列或随访研究病例系列、病例基于机制的推理问题1级试验的系统综述显著的观察性对照

10、研究或历研究史对照研究治疗常见危害随机试验的系统综述.巢式病单个随机试验或非随机对照队列或随访研究病例系列、病例基于机制的推理例对照研究的系统综述,针效果显著的观（上市后监督）,研究样本量对照研究或历对被研究患者的单病例随察性研究应足以判断某危害为常见史对照研究机时照试验,或显著效果的或罕见危害.随访时间应足观察性研究以确定长期危害治疗少见危害随机试验或单病例随机对照随机试验或效果试验的系统综述显著的观察性研究疾病筛查随机试验的系统综述随机试验非随机对照队列或随访研究病例系列、病例基于机制的推理对照研究或历史对照研究表22011版牛津大学循征医学中心分级体系的推荐强度推荐强度内容”2A具有结果

11、一致的1级证据B具有结果一致的2级或3级证据或基于1级研究的推断aC4级证据或基于2级、3级证据的推断“D5级证据或任何级别令人担忧的不一致或不确定的证据注:a在不同于原始研究的情况下（具有潜在的临床重要差异）应用研究数据6 .共识意见的形成：证据组成员对各临床问题的证据进行整理，清晰呈现研究类型和证据质量，制作详细的证据总结表，在考虑患者价值观和偏好、成本和利弊平衡等因素的基础上，形成初步的推荐意见和推荐依据。49位共识组专家于2023年12月进行一轮德尔菲调查，共收集42条反馈建议，所有推荐意见均达成共识（共识度75%）o7 .共识意见的外审及批准：秘书组就达成共识的推荐意见撰写共识全文，

12、并交由外审专家组评审。根据外审专家的反馈意见，首席专家组对共识进行修订和完善，确定共识终稿。8 .共识意见的实施与更新：本共识发布后，工作组将通过以下方式进行传播和推广：（1）在专业期刊、网站、学术会议中介绍；（2）在我国各省组织共识推广，确保临床医师及其他利益相关群体充分了解并正确使用本共识。未来将根据需求及证据更新情况对本共识进行更新或形成指南22。共识问题1:口服CNI类药物（环抱素A和他克莫司）可为哪些风湿免疫性疾病患者带来较好的疗效推荐意见1.1环抱素A和他克莫司可用于治疗系统性红斑狼疮S1E）尤其是狼疮性肾炎（1N）和S1E血液系统受累者、常规药物疗效不佳或不适合应用的类风湿关节炎

13、（RA）（证据级别1,推荐强度A）一项纳入65项RCT（免疫抑制剂和激素治疗3258例1N患者）的网状Meta分析显示，相较于环磷酰胺，环抱素A更易使1N患者实现肾脏缓解（OR=G23,95%C70.06-0.72）;环抱素A治疗的1N患者肾脏复发风险低于硫嘤瞟畛（O/?=0.74,95%C70.18-2.95）,但略高于霉酚酸酯（OT=1.43,95%C70.32-6.17）23o2023年一项为期8年1N维持治疗的随访队列研究亦显示，相较于霉酚酸酯和硫嘤瞟岭，环抱素A维持治疗1N的复发率更低24。两项治疗S1E的RCT证实了环抱素A治疗早期、中度活动性S1E的疗效，其中一项RCT显示，对血

14、液系统受累等不同表现的S1E,相较于单用激素，环泡素A联用激素能显著降低疾病活动度，改善患者临床症状，减少激素累积剂量，降低疾病复发率25;另一项RCT显示，环抱素A和硫嗖瞟岭均能降低S1E患者疾病活动度，减少S1E复发次数，且能减少S1E患者激素使用剂量26。对以血液系统受累为主要表现的S1E患者，多篇病例报告显示，环抱素A可有效治疗S1E继发的血小板减少27和贫血28,29o一项纳入5项RCT（他克莫司治疗1N）的网状Meta分析显示，他克莫司诱导缓解治疗1N的疗效优于环磷酰胺，且在改善1N的同时降低S1E患者的S1E疾病活动指数（S1EDAI）3。2023年我国一项纳入299例1N患者的

15、多中心RCT亦显示，他克莫司治疗1N患者的肾脏总缓解率和降尿蛋白优于环磷酰胺31。另一项诱导缓解治疗1N的RCT显示，他克莫司诱导缓解治疗1N的疗效不劣于霉酚酸酯，且对单纯膜性1N患者，能更快降低尿蛋白水平132Io在维持治疗方面，一项纳入五项RCT（他克莫司维持治疗1N）的Meta分析显示，相较硫嗖D票岭，他克莫司维持治疗1N的肾脏复发率更低330多项Meta分析34,35和RCT36,37显示，他克莫司联用霉酚酸酯（多靶点方案）治疗1N具有良好的疗效，可提高肾脏完全缓解率和总缓解率，尤其对肾病范围蛋白尿（24h尿蛋白定量3.5g）、IIV+V型1N及难治性1No近年来他克莫司逐渐用于治疗S1E血液系统受累及其他脏器受累。我国一项他克莫司治疗S1E的队列研究显示，他克莫司治疗S1E伴难治性血小板减少的完全缓解率为70%（14/20）38o2023年，我国另一项队列研究观察他克莫司对S1E不同表现的疗效，结果显示，他克莫司治疗S1E6个月时,40.7%（22/54）的S1E患者病情缓解或达到狼疮低疾病活动，且他克莫司在改善关节炎