脑脊液循环研究进展2023.docx

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1、脑脊液循环研究进展2023脑脊液是中枢神经系统细胞外液的主要组成部分，有许多重要的功能。它是大脑的生理介质，为大胭提供机械支持，使大脑漂浮在脑脊液中，可明显减轻大脑的有效重量，从而减少惯性，保护大脑免受加速和减速力的影响。它也参与脑脊液化学环境的调节,在大脑代谢中起重要作用。1926年，库欣提出了“第三循环”的概念,即脑脊液流经脑室、脑池和蛛网膜下腔，并在蛛网膜下腔被重新吸收到血液中。自库欣以来，脑脊液循环的理论并未受到质疑，教科书也一直将该理论作为主要的脑脊液循环过程。然而,这种对脑脊液循环的理解似乎是对一个复杂情况的粗略简化。本文重新审视了导致脑脊液生理学传统概念的关键发展，并介绍了一些新

2、的发现，增强了目前我们对脑脊液循环的理解。尤其是来自分子和细胞生物学以及神经影像学研究的新见解表明，脑脊液循环过程比以前认识得要更加复杂。1 .脑脊液的产生1.1 脉络丛和血-脑脊液屏障大脑共有四个脉络丛，分别漂浮在两侧侧脑室、第三脑室和第四脑室的脑脊液中。传统认为脑脊液主要由脉络丛产生。这一观点最早的支持证据是基于丹迪的犬实验。在该实验中，丹迪通过切除犬一侧侧脑室脉络丛并阻断经Monro孔和Sy1vius导水管的流出通道，观察到含有脉络丛的脑室扩张，而另一个脑室缩小，得出脑脊液是由脉络丛分泌的结论。WE1CH在1963年提供了进一步的证据证明脉络膜血是脑脊液的来源；他的研究发现脉络膜主静脉血

3、的红细胞比积高于脉络膜前动脉，说明血液通过脉络丛时血浆容量减少。另外，脉络丛上皮细胞形成一个屏障，称为血液-脑脊液屏障，该屏障主要由紧密连接蛋白组成，具有一定的通透性,允许血液和脑脊液进行动态交换，从而产生部分脑脊液。研究发现脉络丛能通过脑脊液释放各种各样的生物活性分子,从而调节整个中枢神经系统的过程，如它可以影响神经退行性疾病和自身免疫性疾病的发展，以及参与多种病原体渗入中枢神经系统。1.2 间质液和血管周围空间脑脊液占据了脑室和蛛网膜下腔，间质液则填充了神经元和胶质细胞之间的狭窄细胞外空间。间质液和脑脊液之间已被证明可以在血管周围空间内进行相互交换。从解剖学上讲，血管周围空间（VirChe

4、）W-Re）binspaces,VRS）指的是组织学上定义的空间，包括大脑中小动脉、毛细血管和小静脉周围的各种通道。最初人们认为血管周围空间连接到蛛网膜下腔，空间内的流体可与脑脊液自由交换。然而，随后的电子显微镜及影像学研究揭示了血管周围空间的结构更加复杂，无论是在正常还是中枢神经系统疾病中，间质液和脑脊液均可以通过星形细胞末端足上的水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)进行快速的交换，这种对流可以快速清除脑脊液和大脑组织液，对维持脑内动态平衡极其重要。研究发现，水的共运输是一种可以精确调节脑液产生和吸收的途径，但仍需要进一步研究来详细地解释该机制，且如何量化水通道蛋白介导的液体流动

5、也需要进一步探索。2 .脑脊液的吸收2.1 蛛网膜颗粒或绒毛脑脊液进入血液循环涉及多种解剖部位和生理机制。传统认为，脑脊液的吸收主要是通过蛛网膜颗粒或蛛网膜绒毛到静脉系统中。WEED等在913mmHg的压力下重新进行了染料注入实验；他将柠檬酸镀和亚铁霞化钾的等渗溶液注入动物脊柱的蛛网膜下腔，在动物被福尔马林固定之前沉淀普鲁士蓝颗粒。最后发现染料颗粒分布在整个脑脊液空间，并且有一部分沿着矢状窦填充在蛛网膜绒毛周围。其发现加强了对脑脊液吸收的理解，被多数研究人员所接受。然而，最近的研究使这一理解受到越来越多的怀疑，促使科学家们开始重新思考蛛网膜颗粒或绒毛的作用。JACOB等将示踪剂注射到小鼠脑脊液

6、后，利用荧光显微镜成像技术，观察到蛛网膜绒颗粒或绒毛并不是示踪剂的主要流出途径。EIDE等将MRI造影剂作为脑脊液示踪剂并结合多次MRI数据采集,发现示踪剂并不在静脉窦周围富集，这进一步质疑了蛛网膜颗粒的吸收功能。2.2 沿脑神经孔流出脑脊液沿脑神经孔流出的主要通路是通过筛板的嗅觉通路。筛板是筛骨的水平部分,含有大量的孔洞,使嗅丝从嗅球延伸到鼻黏膜上皮。早在WEED的对照研究中便揭示了这一途径，不过他认为与蛛网膜绒毛相比，淋巴途径通常是脑脊液流出的一条辅助途径。最近的一项研究不仅证实脑脊液可通过筛板流出,更进一步证明脑脊液沿筛板流出的动力随着筛板的老化而减弱。研究报告提出了三种可能存在的解剖路

7、径：（1）沿着嗅神经鞘的神经周围通路，通过细胞组织到达黏膜下层的淋巴管；（2）沿着嗅神经鞘的神经周围通路，直接到达黏膜下层的淋巴管；（3）穿过筛板的淋巴管可能直接进入蛛网膜下腔。2.3 硬脑膜淋巴管传统认为中枢神经系统缺乏淋巴管系统，但这引起一个重要的问题，大脑如何清除废物。2015年的两项研究发现了中枢神经系统脑膜中的淋巴管,这两项研究都描述了硬脑膜中真实存在的淋巴管网络。A1BAYRAM等利用无创磁共振成像显示了人类主要的硬脑膜淋巴结构，进一步发现这些淋巴液通道与颈部淋巴结之间有直接的联系。研究报告发现位于卢页骨内硬脑膜层的淋巴管有好几处，如颈静脉孔处淋巴管、视神经鞘上的淋巴管，但这些淋巴

8、管如何以及在何种条件下参与脑脊液的引流仍有待进一步确定。HARRISON等研究认为，大脑淋巴系统为B-淀粉样蛋白和tau等蛋白质物种提供清除途径,这与阿尔茨海默病的病理生理学有关,且脑脊液中tau蛋白的表达水平随阿尔茨海默病患者病情严重程度增加而升高。DAMESQUITA等发现硬脑膜淋巴引流受损会加剧AD患者的小胶质细胞炎症反应，而硬脑膜淋巴功能的增强与免疫治疗相结合会产生更好的临床治疗结果。SIMON等通过对小鼠的研究进一步发现血管周围空间AQP-4的缺失会促进淀粉样蛋白斑块形成。最近研究中，眼球类淋巴清除系统也已被证实存在,并且对眼部疾病（如视神经和视网膜疾病）有重要影响。3 .脑脊液循环

9、动力学模式脑脊液定向流动理论已经不完全适用于现代脑脊液流体动力学。持续的液体流入脑室是脑脊液循环的必要条件。其中一个重要环节是通过心脏跳动引起的血管搏动，可暂时增加血管对周围液体的压力，使血流更加容易渗出到血管周围空间。另外一个重要环节可以通过脑脊液与间质液快速而持续的对流来实现。研究人员发现VRS与大脑净化功能密切相关，并把脑脊液和间质液之间的大量流动称为大脑净化系统。水通道蛋白4是大脑中最丰富的水通道之一，分子量为30kD,呈四聚体结构，通过促进水在大脑中的扩散来保持大脑内离子浓度和渗透性的稳态,它将星形胶质细胞的细胞质与细胞周围组织连接起来，从而调节脑毛细血管周围的水动力学以及维持着间质

10、流。星形胶质细胞在一定程度上决定了血管周围空间的形状，并控制血管周围空间内液体的运动。星形胶质细胞上AQP4在脑屏障内发挥间质液循环器的作用，为毛细血管周围间隙提供适当的液体流入，不仅保证了间质液的正常循环，而且为间质流提供了必要的水动力条件。尽管星形胶质细胞的特征不同，但水通道蛋白在所有星形胶质细胞中都有表达。这突出了它在大脑内稳态中的重要性，强化了大脑净化系统是一个普遍的清除通路的理论。最近有研究利用显微镜观察示踪剂的流动，不仅证实了脑脊液向血管周围空间流动，而且证实了这种液体运动的方向性，脑脊液在动脉周围空间进入大脑，间质液在静脉周围空间内离开大脑，研究证明VRS的形状、大小、数量和位置

11、可以通过磁共振来测量。渗透压在脑脊液动力学中起关键作用，水通道蛋白4和大脑净化系统通过建立渗透压梯度和促进脑脊液运动来促使脑脊液的顺利循环。DRIEU等研究发现，某些巨噬细胞是脑脊液流循环中新的细胞调节因子，他们将这些细胞统称为实质边界巨噬细胞（periphera1b1oodmonocytes,PBMsX4 .结论研究发现脑脊液循环要复杂得多，是定向流动、搏动运动、血管周围空间细胞膜处快速而持续的双向液体交换的结合。首先，心脏周期性收缩产生的搏动性压力将水从有孔的毛细血管中排出到血管周围空间，并建立间质循环所必需的压力。毛细血管周围的星形胶质细胞系统通过AQP4将间质液运输到毛细血管周围空间，

12、这个系统不仅保证了正常的间质液循环，而且在血管周围空间内产生并维持着间质流，这使血管周围空间内脑脊液和间质液可以迅速交换，动脉周围空间的间质流是废物分子清除系统的重要组成部分，而静脉周围空间的间质流则产生了大量的液体回流到脑室腔内。这对理解及治疗与脑脊液循环密切相关的疾病可能具有重要临床意义，如何理解神经退行性疾病和大脑免疫性疾病、改进脑水肿治疗策略、通过脑脊液注射给药达到有效治疗效果等。因此，随着对脑脊液循环动力学的深入研究，未来可通过在淋巴途径中调整脑脊液和间质液交换速率或其他靶向调控来提高溶质清除率，更有效的治疗相关疾病。对于脑脊液循环的研究，大部分采用了动物实验。因此，后期仍需要进行更深入的研究，如使用超微结构成像技术或可视化流体流动来解决这方面的问题。