来氟米特片Leflunomide-详细说明书与重点.docx

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1、来氟米特片1ef1unomide英文名:1ef1unomideTab1ets,汉语拼音:1aiFuMiTePiano【成份】本品主要成分为来氟米特。化学名称：N-（4-三氟甲基苯基）-5-甲基异嗯嗖-4-竣酰胺。【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。【适应症】成人类风湿性关节炎。【规格】10mgo【用法用量】睡前口服,每日一次，每次20毫克（2片）。使用本药治疗期间，可继续使用非笛体类抗炎镇痛药或低剂量皮质类固醇药物。【不良反应】主要表现为：白细胞下降、瘙痒、食欲下降、乏力、头晕、腹泻、轻度肝损伤、皮疹和恶心等。国外同类药物进行I期临床试验时，1-3%的患者出现如下不良反应:全身性：脓肿，

2、囊肿，发烧，颈痛，不适和骨盆痛；心血管：心绞痛，偏头痛，心悸，心动过速，静脉曲张，脉管炎和血管舒张；消化系统：胆结石，结肠炎，便秘，食管炎，气胀，黑便，咽炎，唾液腺肥大，牙龈炎，口腔炎和牙齿排列不整齐；内分泌：糖尿病和甲状腺功能亢进；血液和淋巴系统：贫血（缺铁性贫血）和紫瘦;代谢和营养：肌酸磷酸激酶活性升高，高血糖和高血脂；肌肉骨骼系统：关节炎，骨坏死，骨痛，粘液囊炎和肌肉痉挛；呼吸系统：肺部不适，气喘，呼吸困难和鼻出血；神经系统：焦虑，抑有B,口干，失眠，神经痛，神经炎，睡眠紊乱，出汗和眩晕；皮肤和附属物：瘗疮，接触性皮炎，真菌性皮炎，毛发变色，单纯性疱疹，带状疱疹,斑丘疹，指甲异常，皮肤变

3、色，皮肤异感，皮肤小结，皮下结和皮肤溃疡；泌尿生殖系统：蛋白尿，血尿，膀胱炎，排尿困难，前列腺炎和尿频，月经不调，阴道念珠菌病；感官：视力模糊，白内障，眼部不适，结膜炎，味觉倒错。【禁忌】以下患者禁用：1 .对来氟米特及其代谢产物过敏者；2 .孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。【注意事项】1 .严重免疫缺陷病人，骨髓发育不良者，乙型或丙型肝炎患者，严重或无法控制感染患者和活疫苗免疫时不宜使用本品。2 .准备生育的男性应考虑停止治疗，同时服用消胆胺或活性炭。3 .如来氟米特使用过程中，出现罕见不良反应，如骨髓抑制，斯-约二氏综合症，毒性表皮坏死，停止服用来氟米特，同时服用消胆胺或

4、活性炭，降低血浆中M1水平。4 .来氟米特使用过程中，可出现一过性丙氨酸氨基转移酶(A1T)升高，故服用初期，应每月检测一次A1To如A1T升高在正常值2倍以内(120U1),应停药，且进行消胆胺或活性炭治疗。停药后，A1T恢复正常，可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数病人不会出现A1T再次升高。5 .服用期间出现白细胞下降，如白细胞31O91,继续服用观察;如白细胞在2109131O91之间，减半观察，继续用药期间，多数病人可恢复正常，若复查白细胞仍低于31091z则中断治疗；如白细胞21091z中断治疗。6 .如患者有血液异常病史或肾功能和肝功能不全患者，使用本品时应慎重，经常进行血液

5、和临床检测。7 .如果剂量过大或出现毒性时。可给予消胆胺或活性炭加以消除。具体方法：口服消胆胺3次/日，每次8克，连续服用11天，1天M1血浆浓度降低约40%,2天降低约49%65%,11天降低约0.02ugm10或者通过胃管或口服给予活性炭(混悬液)，每6小时50克，1天M1血浆浓度降低约37%,2天降低约48%o【孕妇及哺乳期妇女用药】来氟米特具有生殖毒性，能引起胚胎损伤。小鼠服用15毫克/公斤来氟米特，雄鼠精子畸形率明显升高，雌鼠吸收胚胎和死亡胚胎率增加，活胚率下降。因此，孕妇及哺乳期妇女禁用。有可能怀孕的孕龄妇女禁用。【儿童用药】对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究，故年龄小于18岁

6、的患者，建议不使用本品。【老年患者用药】慎用。【药物过量】在小鼠和大鼠急性毒性试验中，口服来氟米特最小毒性剂量分别为200500毫克/公斤和100毫克/公斤。如临床过程中出现药物过量或毒性反应，建议使用消胆胺和活性炭加速药物清除。【药理毒理】药理作用-来氟米特为具有抗增殖活性的异嗯嗖类免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的喀咤合成。体内、外试验表明，本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物A771726（下称M1）而产生。毒理研究-遗传毒性：来氟米特AmeS试验、程序外DNA合成试验、HGPRT（次黄瞟岭鸟瞟聆磷酸核糖基转移酶）基因突变

7、试验结果均为阴性。另外，来氟米特在小鼠微核试验及中国仓鼠（在体）骨髓细胞试验中均未出现致染色体畸变作用，而来氟米特的次要代谢物4-三氟甲基苯胺（TFMA）在Ames试验、HGPRT基因突变试验和中国仓鼠细胞（体外）染色体畸变试验中均出现该作用,但TFMA在小鼠微核试验和中国仓鼠（在体）骨髓细胞遗传学试验中均未出现该作用。生殖毒性：来氟米特经口给药剂量高达4Qmgkg,对雄性和雌性大鼠生育力无影响。临床上孕妇服用来氟米特时可引起胎儿损害。怀孕大鼠在器官形成期经口给予来氟米特15mgkg（按AUC计算，大鼠M1的全身暴露量约为人暴露量的1/10）出现致畸作用,主要表现为无眼或微眼、梗阻性脑积水。在

8、此暴露量下，来氟米特还引起孕鼠体重下降、胎鼠死亡增加及体重下降。怀孕家兔在器官形成期给予来氟米特IOmgkg（按AUC计算，大鼠M1的全身暴露量约等于人的最大暴露量）,导致胸骨融合和发育不良。大鼠和家兔在来氟米特Imgkg剂量下未出现致畸作用。雌性大鼠在交配前14天至哺乳期末给予来氟米特1.25mgkg（按AUC计算，大鼠M1的暴露量约等于人最大暴露量的1/100）,仔鼠的生存率出现明显（大于90%犯勺降低。致癌性：在大鼠连续2年口服来氟米特达最大耐受剂量6mgkg（按AUC计算，约为人M1最大全身暴露量的1/40）的试验中，末出现致癌作用。但是，在连续2年经口给予最大剂量15mgkg（按AU

9、C计算，约为人M1全身暴露量的的1.7倍）的研究中，雄性小鼠出现淋巴瘤发生率增加，雌性小鼠在1.5mgkg剂量下（起始剂量，按AUC计算，约为人M1全身暴露量的1/10）出现剂量相关性的支气管肺泡腺瘤和支气管肺泡癌发生率增加。以上小鼠研究结果的临床意义尚不清楚。【药物相互作用】1 .消胆胺和活性炭志愿者和患者服用消胆或活性炭时，血液中M1水平显著下降。2 .肝毒性药物来氟米特和肝毒性药物合用时，不良反应增强。如来氟米特治后，未进行药物消除就服用肝毒性药物，也会导致不良反应增强。30例联合使用来氟米特和氨甲喋聆患者中,有5例患者转氨酶升高23倍，其中2例继续联合用药，另外3例停用来氟米特；另5例

10、转氨酶升高大于3倍者，其中2例继续联合用药，另外3例停用来氟米特，研究结束10例患者转氨酶均恢复正常。所有患者均符合ACR肝活组织检查标准。3 .非苗体类解热镇痛药体外试验显示：M1可使游离双氯芬酸和布洛芬浓度增加1350%o但临床试验中，非笛体类解热镇痛药与来氟米特合并用药时，未出现不良反应增强现象。4 .甲苯磺丁版体外试验显示：M1可使游离甲苯磺丁服浓度升高1350%,此临床意义还不清楚。5 .利福平多剂量利福平和单剂量来氟米特联合应用，血液中游离M1较单独使用来氟米特提高40%,随着利福平的使用，M1浓度可能继续升高，因此来氟米特和利福平联合用药时，要慎重。【贮藏】遮光，密封，于阴凉处保存。