最新青少年接种人类乳头状病毒疫苗（上海）指南.docx

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1、最新青少年接种人类乳头状病毒疫苗(上海)指南1977年ZUrHaUSen1首次提出了持续人类乳头状病毒(humanPaPiI1omaVirUS,HPV)感染与宫颈癌有关，因此获得了诺贝尔生理和医学奖。1999年最终明确宫颈癌的主要病因是HPV持续感染2o全球妇科常见肿瘤中宫颈癌位列第二，大部分病例为不发达国家年轻女性。根据2010年资料，全球宫颈癌发病数有58.5万，死亡病例数超过38万3oHPV感染可引起生殖道皮肤和黏膜病变，也可导致皮赘、硬化性苔薛、脂溢性角化病、日光性角化病、表皮囊肿、银屑病样斑块和脱发等疾病，正常皮肤也可携带HPV。HPV感染临床症状大部分是隐匿或可自行消退的4。部分持

2、续HPV感染导致疣和癌前病变。癌前病变增加了宫颈、阴道、阴茎、肛门、口腔或咽喉部等肿瘤的危险性。近70%宫颈癌与感染HPV16/18两个毒株有关，60%90%的其他生殖道部位肿瘤发生与HPV感染相关5o疫苗是预防感染最有效的措施之一，HPV疫苗免疫保护作用主要来源于特异性的病毒衣壳蛋白11抗体，11蛋白自我装配成一个病毒样颗粒(virus-1ikepartic1e,V1P),并具有高度免疫原性。HPVI6和HPV31以及HPV18和HPV45结构类同，能产生交叉抗体6-7。1998年的临床试验中，2400名1623岁女性接种HPV161IVP1疫苗，平均随访15年，证明该疫苗可预防HPV16相

3、关的持续感染和宫颈上皮内病变(CerViCa1intraepithe1ia1neop1asia,CIN)8o在这个临床试验随访期中发现,致癌性的HPV感染与癌前病变是可以预防的，并证明了该疫苗可有效保护HPV16相关的高度CIN约9.5年9o2006年和2007年（HPV6/11/16/18）四价疫苗（4VHPV疫苗）和（HPV16/18）二价疫苗（2VHPV疫苗）分别正式获批上市。这些疫苗有效预防了HPV16/18相关的宫颈癌前病变，包括外生殖器、阴道和肛门肿瘤。性行为发生之前进行疫苗接种是最有效的，因此接种程序应针对914岁年龄阶段。在这个年龄段接种2剂HPV疫苗已能提供最有效的免疫应答。

4、HPV疫苗接种程序推荐，无论男性或女性均需接种。2014年（HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58）9价疫苗（9VHPV疫苗）获得批准上市（商品名：佳达修，GARDASI1TM9）,它对这些病毒分型相关感染提供了有效保护作用，可预防近90%宫颈癌和其他HPV相关肿瘤及潜在的癌前病变10。鉴于我国目前尚无HPV疫苗在儿童和青少年使用推荐意见，而HPV疫苗对今后预防该病毒相关疾病具有重要意义，因此上海医学会儿科学分会免疫学组根据美国预防医学工作委员会（USPreVentiVeServicesTaskForce,USPSTF）的分级方法评价文献证据质量，通过衡量HPV疫苗接种的风险

5、与获益来制定HPV疫苗相关指南和推荐等级，以利于积极推动该疫苗在儿童和青少年中的使用，同时将国内外相关研究作为制订指南的依据,并对HPV感染及疫苗的免疫机制进行阐述。1国内外青少年HPV的感染现状有研究报道青春期和年轻女性中，HPV的累积感染率可达到82%C111o另有研究对美国在校女大学生追踪调查发现，入学时HPV阴性的女大学生30%在开始性接触后的12个月内感染HPV,4年内HPV感染转阳率可达到50%以上12。VinOdhini等13对全球2000年至2011年间在Med1ine上发表的HPV患病率相关文献进行了系统综述。在纳入分析的576281例妇女中，HPV的感染率为32.1%,各个

6、国家中以中国的HPV感染率最高(57.7%)；各亚型中以16型(9.5%)和18型(6.2%)的感染率最高。目前缺乏我国青少年HPV感染现状的研究。大多为各地区小样本数据，如杭州地区女性HPV感染率最高的年龄段为1520岁，感染率为42.9%14o河北丰宁地区妇女HPV感染率最高的年龄段为18-25岁，感染率为18.26%15o广东东莞地区20岁以下青年女性HPV感染率为38.8%,仅次于51岁年龄组，感染率位居第216。广东粤西地区HPV感染最多的是61岁以上年龄组，感染率为33.7%；其次为20岁以下年龄组，感染率为33%17o王鹤18在2006年至2007年对山西、北京、新疆、河南和上海

7、4215名1754岁有性行为的女性进行HPV筛查，发现我国与美国妇女各年龄段HPV感染曲线呈现相似的特点，均在2024岁年龄组达到最高峰(北京为23%,上海为16%),农村地区HPV感染高发有20-24岁和40-44岁2个年龄组(42岁达到最高峰)。目前国内较大的一项HPV感染统计分析耗时10年，包括北京、上海、江西、河南、甘肃等9个省市的17项研究，针对30207名女性HPV感染、宫颈上皮不典型增生及宫颈癌的调查研究，结果显示农村地区女性在1524岁HPV的感染率为16.2%,高于2529岁及3034岁年龄段，略低于3559岁年龄段。而城镇地区女性HPV感染则呈现不同特点，1524岁HPV感

8、染比例为18.7%,位居各年龄段之首19。大多数人感染HPV均为隐匿性感染，90%的HPV感染由机体自身免疫在2年内主动清除，少数感染特殊亚型病毒株的患者会发生尖锐湿疣、宫颈癌或其他恶性肿瘤等疾病。徐敏等20根据2006年至2010年在国家疾病监测信息报告管理系统上报的北京市尖锐湿疣数据进行分析，结果显示1519岁和20-24岁2个年龄组的尖锐湿疣的发生率分别从2006年的9.92/10万和57.52/10万增长到了2010年的19.27/10万和71.14/10万，女性多于男性；2008年至2010年各年龄组中以20-24岁年龄组的发病率最高。青少年为HPV感染的高发年龄段。究其原因，一方面

9、与青少年时期生理特点有关，青春期宫颈外口形成大量快速增殖的过渡型鳞状细胞、腺细胞和化生细胞，这些细胞有利于大量复制HPV21o其次，首次性行为年龄提前、不安全性行为和对HPV认知度较低等多种综合因素是青少年HPV感染高发的危险因素。全球大部分地区青少年首次性行为年龄在1519岁22,我国9省市多中心研究显示，农村地区女性首次性行为平均年龄为20.8岁，早于城镇女性(23.7岁)19。郭帅军等23对1978年1月至2009年12月国内青少年(1024岁)高危性行为Meta分析发现，中国青少年首次性行为发生的年龄为(19.38+1.94)岁，首次性行为安全套使用率为37.2%(95%。:35.5%

10、38.9%),多个性伴侣发生率为33.2%(95%0:31.0%35.5%),青少年妊娠发生率为15.1%(95%Ck13.9%16.4%)o大量流行病学研究认为，性活跃人群中75%均为HPV感染高危人群，存在发生HPV相关疾病的高度危险。尽管性活跃人群中青少年仅占近25%,但约50%的性传播疾病发生在这个年龄段24。性传播疾病的防治是青春期卫生保健的重要内容。相关部门除加强健康教育和建立生殖健康理念外，还应尽快构建和完善HPV筛查措施,在目前已明确HPV疫苗预防作用的前提下，应鼓励和支持早期进行疫苗接种。2HPV和感染免疫机制HPV属乳头瘤病毒科。成熟的HPV病毒颗粒直径为55nm,无包膜。

11、72个壳粒组成20面体立体对称的蛋白衣壳。衣壳蛋白包括2种，主要为衣壳蛋白11和次要衣壳蛋白12oHPV感染后可刺激宿主免疫系统(固有免疫和适应性免疫)产生免疫应答，亦可通过多种免疫逃逸机制逃避宿主免疫监视与清除。HPV与宿主免疫系统之间的相互作用决定了感染后不同的临床表现(隐匿或持续带病毒状态，甚至发生癌变)25-26oHPV通过上皮的微小破损感染基底层角质形成细胞(keratinocyte,KC),但不侵犯基底膜。HPV的生命周期局限于上皮细胞内，为非溶细胞病毒，生命周期随着基底层KC向上移行分化成熟而完成27。HPV装配及成熟均发生于鳞状上皮分化良好的细胞内，最终成熟的病毒颗粒从感染的上

12、皮细胞表面排出。因此，HPV病毒抗原难以与局部感染病灶的抗原提呈细胞(antigenpresentingce11s,APC)接触,因此不能被识别，即无法启动固有免疫反应和激活适应性免疫，使HPV得以在感染局部繁殖，并持续存在。HPV感染细胞所释放的细胞因子可招募巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞及髓源性抑制细胞(mye1oid-derivedsuppressorce11s,MDSCs)等28oHPV感染也能激发T淋巴细胞免疫反应和抗体介导的体液免疫，能清除被感染细胞及避免再次感染。对C1N1级患者随访发现，病灶清除时常见HPV16肿瘤蛋白E2蛋白特异性Th1细胞反应；而在HPV隐匿感染者中则检测到

13、针对HPV16E2、E6蛋白的Th1型免疫反应。说明CD4+Th1细胞为主的细胞免疫应答在抗HPV感染中具有极其重要的作用。持续HPV感染时存在Th1免疫反应受损、Th1Th2细胞亚群失衡且向Th2方向漂移，导致细胞免疫抑制而不利于病毒清除29-30。C1N2/3级患者很少存在Th1细胞免疫反应，而宫颈癌患者Th1细胞免疫受损，在宫颈癌进展期以Th2细胞浸润为主，且局部淋巴结中Treg细胞比例较高。AZar等31研究发现，HPVDNA阳性患者宫颈分泌物中白细胞介素(I1)-IO水平较HPVDNA阴性者高。体外研究也表明，HPVI6E5蛋白干扰了主要组织相容性复合体(MHC)-II-抗原肽复合物

14、形成，从而抑制了CD4+T淋巴细胞识别HPV感染的KC32,这是HPV逃避宿主Th细胞免疫机制之一。细胞毒T淋巴细胞(CytotOXinIymPhOCyte,CT1)抗HPV免疫应答依赖于抗原特异性CT1自然杀伤(natura1ki11er,NK)细胞、恒定自然杀伤T淋巴细胞(invariantnatureki11erTIymphocyteJNKT)和YbT细胞(根据T淋巴细胞表面受体分类可与抗原直接结合的T淋巴细胞亚类)。HPV16感染患者可检测到HPVE6、E7蛋白特异性CT1；缺乏E6特异性CT1反应与HPV持续感染状态有关，研究提示HPV16E6特异性CT1对清除病毒、阻止疾病进展有重

15、要作用33。另有研究报道，NK细胞数量低下可出现严重的皮肤乳头瘤病变，活动性HPV16感染者NK细胞活性低下34。在进展为肿瘤之前，免疫系统可控制大部分的HPV感染。局部的APC可识别HPV继而发生活化，释放一系列促炎因子和趋化因子，使活化的APC向淋巴结转移。活化的APC可激活各种抗原特异性的CD4+T淋巴细胞，继而辅助CD8+T淋巴细胞清除早期病毒抗原或辅助B淋巴细胞生成针对衣壳蛋白的中和性抗体。效应CD8+T淋巴细胞可直接清除位于上皮基底层被HPV感染的细胞。B淋巴细胞分泌的长寿命浆细胞可生成中和性抗体。因为中和性抗体只能靶向病毒颗粒，而非HPV所感染的细胞，所以只能预防进一步的感染，而

16、并不能彻底清除病毒感染的细胞。止匕外，抗体应答通常发生在感染HPV数月后，而抗体滴度不足以抵抗同类型HPV的后续感染。因此，HPV感染的免疫应答主要是通过细胞免疫实现的，而中和抗体介导的体液免疫作用是有限的35。3HPV疫苗种类和主要成分HPV疫苗种类是根据疫苗组成中所包含的病毒株数量而定，如含HPV16和HPV18亚株，称为2价HPV疫苗（2VHPV疫苗）等。不同种类疫苗与推荐接种年龄段以及所预防的疾病谱各不相同（表1）;同时不同种类疫苗生产技术、抗原含量、佐剂和其他成分也略有差异4使用方法和一般不良反应4.1 使用方法和剂量2vHPV疫苗、4vHPV疫苗和9VHPV疫苗使用方法类同，均为肌内注射，首选接种部位为上臂三角肌，每次0.5m1。4.2 接种程序各种类HPV疫苗接种程序略有不同。2vHPV疫苗推荐0、1、6个月各接种工剂次。