最新儿童常用哮喘药物不良反应识别及预防专家共识.docx

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1、最新儿童常用哮喘药物不良反应识别及预防专家共识摘要药物治疗是儿童哮喘长期治疗的主要方式，在评价药物治疗有效性的同时,需要关注药物的安全性，哮喘治疗药物不良反应的识别及预防应得到高度重视。上海市医学会儿科学分会呼吸学组和上海儿童医学中心儿科医疗联合体（浦东）专家凝练了儿童常用哮喘药物的主要不良反应，帮助临床医师正确选择药物，严格掌握药物的适应证、剂量、疗程及合并用药，合理应对儿童常用哮喘药物可能出现的不良反应。关键词儿童；哮喘；药物；不良反应；预防哮喘是儿童期最常见的慢性呼吸系统疾病，严重影响儿童身心健康，给家庭和社会带来严重的精神和经济负担，是造成门急诊就诊和缺课的主要因素之一1o儿童哮喘的规

2、范化治疗需要持续较长时间，甚至数年之久，而诊断只是疾病管理的开始，临床医师只有正确地选择和使用药物并在治疗后进行全面监测（患儿教育、用药依从性、用药技术、环境控制、共患病管理和药物不良反应）才能达到最佳的疾病控制状态并将药物不良反应降至最低2o本共识搜集了相关证据，归纳了儿童常用哮喘药物的主要不良反应，以帮助临床医师正确选择药物，及时识别及预防药物不良反应。儿童哮喘常用治疗药物大致分为3类3-4：（1）缓解药物：出现症状时按需使用，可以迅速缓解支气管痉挛，减轻气道阻塞症状。主要包括短效B2受体激动剂（SABA）”、短效抗胆碱能药物（SAMA）及茶碱。（2）控制药物：可以抑制气道炎症，减轻哮喘症

3、状，改善肺功能，将疾病未来风险降至最低。主要包括吸入性糖皮质激素（ICS）、长效B2受体激动剂（1ABA）+ICS和白三烯受体拮抗剂（1TRA）。（3）附加药物：尽管使用了含中高剂量ICS的优化治疗，但仍无法完全控制病情时使用的药物，是儿童哮喘长期治疗方案中第4级及以上的干预措施。主要包括生物靶向药物和长效抗胆碱能药物（1AMA）。缓解药物1.1 SABASABA是目前最常用、最有效的支气管舒张剂，是所有年龄阶段儿童哮喘急性发作的首选药物常见不良反应包括3,6-10：（1）肌肉震颤：多见于面部及四肢肌肉。（2）心脏反应：表现为窦性心动过速及心悸，但很少出现心律失常。（3）代谢紊乱：低钾血症，严

4、重者可导致心律失常；在常规治疗剂量下血钾下降幅度不大，但连续高剂量吸入、高剂量口服或静脉使用B2受体激动剂更容易出现低钾血症、Q-T间期延长、血压降低、心律失常甚至猝死等严重不良反应；血糖升高，对糖尿病患儿可能诱发酮症酸中毒。（4）头痛、兴奋。（5）增加哮喘严重发作和死亡风险：长期或过度依赖SABA可能掩盖症状的严重程度、造成耐药和快速减敏现象。SABA具有亲水性，能直接作用于细胞膜上的B2受体，数分钟起效，约30min达到作用高峰，维持时间为48h11。当出现肌肉震颤、心动过速、心悸、头痛和兴奋时，应及时停药，一般停药后30min可消失；出现低钾血症时应及时予以纠正，对糖尿病患儿应慎用并注意

5、血糖监测；当出现B2受体耐药时，予以停药，一般1周后可恢复正常11-12oSABA首次吸入时产生的肺功能改变最大，再次吸入有累加作用8,而不良反应与剂量呈平行关系，再次使用药物时减少用量可减轻上述不良反应12；2023年全球哮喘防治创议(GINA)等国内外指南都强调按需使用SABA,并建议使用SABA时应联合使用ICS,应避免不同剂型B2受体激动剂的叠加使用3,5,8；高剂量吸入或静脉使用B2受体激动剂仅限用于经常规剂量吸入SABA及其他治疗无效的哮喘重度发作患儿，并需给予心电图、血气及电解质等监测13。1.2 SAMA吸入型抗胆碱能药物通过与呼吸道M受体竞争性结合，阻断乙酰胆碱的活性而舒张气

6、道平滑肌。药物相关不良反应为：(1)消化道症状：口干、口苦及胃肠道功能紊乱(恶心、便秘等)。(2)呼吸道症状：偶见干咳和喉部不适，支气管痉挛(极少数胆碱能药物可诱发，发生率约为0.3%,可能与制剂中的防腐剂、气雾温度过低或对药液过敏有关)14-16.(3)肌肉震颤：大剂量吸入用药后少数患儿(2.9%)出现肌肉震颤6o(4)皮肤潮红：与局部血管扩张有关。异丙托澳钱是儿科常用的SAMA,是一种低脂溶性药物，口服不易吸收，吸入剂量的10%30%便可以直接沉积在肺内而快速发挥作用，1030min起效，1-2h达高峰，持续时间68h14o不良反应多为轻中度，停药及对症处理可有效缓解；当用药Ih内出现喘息

7、、胸闷或呼吸困难加重等现象时，需停用此药，寻找原因并换用其他替代治疗14,16oSAMA难以通过跨膜转运进入中枢神经系统，使用SAMA时应严格掌握用量，在推荐剂量下吸入给药时不良反应多为可逆性。1.3 茶碱茶碱类药物可以通过抑制磷酸二酯酶、抑制钙离子内流、拮抗腺背受体、刺激内源性儿茶酚胺的释放而产生支气管舒张作用6o但由于其安全剂量范围小，个体间药物清除率差异大，血清浓度与临床改善相关性差，达到最佳支气管平滑肌松弛作用往往受到限制17-18o当血清茶碱浓度较低（510gm1）时，可以起到有效治疗效果，不良反应的发生率较低；当浓度达到三15ug/m1时不良反应开始增加，可以影响到各个系统或器官1

8、9。胃肠道刺激症状最常见（恶心、呕吐、胃肠不适、腹痛、腹胀），当负荷剂量超过7mgkg时17,恶心和呕吐的发生率更高；其他不良反应还包括心血管损害（心悸、心动过速、心律失常），精神紊乱（失眠、烦躁、精神障碍），中枢及外周神经系统损害（头晕、麻木、头痛、震颤），呼吸系统损害（胸闷、呼吸困难、气短、气喘、呼吸急促），全身性损害（寒战、发热、乏力、苍白、不适），内环境紊乱（低血钾、高血糖）等6,17,201o对于中重度哮喘急性发作患儿，如果规范使用SABA和糖皮质激素仍不能有效控制病情，可酌情考虑静脉使用茶碱类药物13。氨茶碱不良反应主要与血药浓度相关，处理方法主要是对症和支持疗法。口服过量者可通过

9、服用活性炭及导泻来减少吸收；静脉输入者可予利尿剂；出现呕吐者，可使用非镇静止吐药；出现心律失常必要时可进行抗心律失常治疗；低钾血症必须及时予以纠正；单纯惊厥可静脉使用地西泮或苯巴比妥；气喘严重可保持半卧位、吸氧及平喘治疗；支持疗法无效或急性茶碱过量时，可进行血液透析等以加速氨茶碱的消除6,19o在使用茶碱类药物时，应严格控制给药剂量及速度（至少在2030min内缓慢静脉滴注），前30min应密切监测不良反应；注意监测心电图、电解质和血糖等，有条件者可在给药后24h峰值血药浓度达稳态后监测血药浓度；已经口服氨茶碱者，可不给予负荷量而直接用维持剂量持续静脉滴注19-201o长期控制药物1.4 IC

10、S的不良反应与口服糖皮质激素相比，ICS不良反应少，是各个指南推荐控制儿童哮喘的基石，适用于几乎所有哮喘患儿。尽管ICS相对温和且不良反应发生率低，但随着ICS向肺部输送的改善，全身吸收的增加，也会出现与口服糖皮质激素相似的不良反应21。ICS不良反应分为局部及系统性不良反应。1.4.1 局部不良反应局部不良反应由ICS残留物刺激口咽气道黏膜引起,在各个年龄段都会出现，发生率报告范围差异较大（5%60%）,除与药物种类、输送装置、使用剂量和使用频率相关外，还与患儿年龄及药物依从性等因素相关2,22-24,表现为咳嗽、发音困难、声音嘶哑、清咽、自觉口渴及口腔念珠菌病，口周皮炎和舌体肥大发生率较低

11、。止匕外，同时使用全身糖皮质激素、抗生素及合并糖尿病的患儿，ICS局部不良反应风险会增加。虽然局部不良反应影响较小，但会降低儿童生活质量及治疗依从性2o咳嗽通常与压力定量吸入器（PMDI）的关系更大，而使用干粉吸入器（DPI）一般只有在配方中含有大量乳糖时会出现咳嗽；发音困难及声音嘶哑与糖皮质激素导致的肌病相关，持续声音嘶哑应注意排除其他疾病;ICS引起的化学性咽喉炎可出现类似咽喉返流的清咽表现；口渴与口腔念珠菌病相关或由咽喉刺激引起；口腔念珠菌与使用ICS后局部免疫抑制或唾液葡萄糖水平升高相关。减少ICS剂量可以缓解患儿47%的咽喉部症状25,临床医师可通过使用最低有效剂量控制疾病，选择或更

12、换合适的给药装置及药物（使用PMDI时可加用储雾罐），指导患儿吸药后及时漱口减少口腔药物沉积。一旦出现不良反应时可予以对症处理（鹅口疮可用含有制霉菌素的漱口水进行治疗），或停药1-2d,以减轻局部不良反应发生21,24-27o2.1.2系统不良反应不同ICS的生物利用度、受体亲和力、亲脂质性、肺沉积量及肝脏首过代谢率存在差异；给药装置、气溶胶配方、实际给药数量及疾病本身（部分患儿有结构性和气道功能改变）等因素共同决定了ICS全身暴露量21,28-30O糖皮质激素受体广泛分布于肺组织，ICS与肺部受体结合产生有益效应，与肺外受体结合则产生有害效应26。口腔沉积和肺沉积会受到颗粒大小的影响，颗粒越

13、小，口腔沉积量越少，肺沉积越多21。ICS系统不良反应负荷是输送至肺而吸收入血的药物量及通过肝脏首过代谢药物量的总和，故肺沉积增多，将增加系统不良反应风险，主要表现为对身高、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）、骨密度的影响，增加其白内障或青光眼和糖代谢异常的风险26。2.1.2.1 ICS对身高的影响ICS对儿童身高的潜在不良影响受到关注，其对生长的抑制效应几乎存在于儿童生长轴的每个层次，包括生长激素的脉冲释放、受体表达、胰岛素样生长因子-1的生物活性、成骨细胞的活性等31。儿童的身高增长是一个动态过程，受众多因素影响，包括生长阶段如处在生长发育的减速期、遗传因素以及存在慢性并存病，如存在与哮

14、喘不相关的生长抑制或生长激素缺乏等2,31-32o中低剂量ICS对儿童生长速度也存在一定衰减效应。Meta分析提示33每日吸入中低剂量ICS3个月6年，可降低生长速率达0.48cm/年；而高剂量ICS使用则显示出更大的生长抑制32。治疗年龄对身高的影响也需要考虑在内，3岁及以下儿童使用2年中等剂量ICS治疗可以导致用药早期生长速度的减慢，停药后3岁儿童的生长速率有明显追赶，而2岁以下儿童停药后并未有明显的追赶4；在青春期前每天使用ICS1年，成年后平均身高减少1cm,这表明青春期前ICS暴露可能对成年后身高有持续影响28。ICS治疗疗程越长，对骨代谢的影响越大，越容易引起生长迟缓34。哮喘儿童

15、同时使用治疗鼻炎或湿疹的类固醇药物，最终因暴露总量上升而增加对身高影响的风险31。此外，哮喘及注意缺陷多动障碍（ADHD）的同步治疗会通过不同的途径产生协同效应而产生生长的抑制作用28。总体来说，规范ICS治疗对身高影响很小，安全性高，益处要远高于风险2o当开始使用ICS控制哮喘时，尤其存在影响身高的危险因素时，应仔细评估ICS对儿童生长潜在的不良影响，监测身高增长（尤其是在治疗后的前12年应每36个月测量身高），当发现身高出现2SD降低或增长速度下降时，应及时分析原因21,35-36；哮喘控制不佳时，首先应积极寻找原因，并采取相应措施32；需要调整方案时，也可以选择加用其他控制治疗药物（1A

16、BA或1TRA）,而不是一味提高ICS剂量31；高剂量ICS仅限于短时用于急性发作及强化治疗，一般不超过12周34；一旦哮喘控制，应调整ICS至最低有效剂量，将ICS抑制生长的风险降至最低。2.1.2.2 ICS对HPA轴的影响肾上腺抑制是由生理应激期皮质醇产生不足引起的29。ICS可减少内源性皮质醇的产生,HPA轴抑制可被掩盖31。但当患儿处于压力之下（如感染、受伤、烧伤或手术），机体对皮质醇的需求超过了外源性类固醇供应，则促进了肾上腺功能不全的发生29。突然停止大剂量ICS的使用也会出现同样效果37。肾上腺功能不全的临床表现会随肾上腺功能丧失及患儿承受压力的程度不同等因素发生变化29。临床表现从非特异性的症状（疲劳、头痛、腹痛、厌食