最新中国百日咳行动计划专家共识.docx

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1、最新中国百日咳行动计划专家共识摘要和关键词摘要自20世纪80年代以来，一些百日咳白喉破伤风联合疫苗接种率高的国家陆续发生了百日咳流行或局部暴发，被称为百日咳再现。近年来，我国一些省份也陆续出现百日咳疫情大幅回升，引起各方高度关注。为此,中华预防医学会参考“全球百日咳行动计划”工作模式，发起了“中国百日咳行动计划”，并组织相关专家研究形势，分析问题。在对国内外百日咳研究最新进展、流行趋势和免疫策略进行讨论和研究的基础上，形成本专家共识，以期为指导当前中国百日咳防控工作提供帮助。关键词百日咳；百日咳再现；百日咳疫苗；防控策略；共识百日咳是由百日咳鲍特菌引起的急性呼吸道传染病，常表现为反复剧烈咳嗽，

2、可持续12个月甚至更长时间。百日咳曾是全球婴幼儿死亡的重要原因之一。目前，即便在百日咳白喉破伤风联合疫苗(百白破疫苗)接种率较高的国家，百日咳仍是一个备受关注的公共卫生问题C11o特别是自20世纪80年代以来，在美国2、加拿大3、澳大利亚4等高疫苗覆盖率的国家，百日咳发病率在保持多年低水平后再次呈上升趋势，部分地区甚至出现暴发疫情，国际上称之为百日咳再现(PertUSSiSreSUrgence)。对此，中国专家高度关注，在进入21世纪之后，中国百日咳报告发病率尚处于较低水平时，中华预防医学会曾于2010年召开百日咳专题会议,并于2011年出台百日咳免疫预防专家共识5o此后，中国医疗卫生机构加强

3、百日咳防治工作，部分省份积极开展监测工作，全国百日咳报告发病率呈现上升趋势6o2019年全国百日咳报告病例数超过3万例，与20世纪80年代末报告水平相当，报告病例以婴幼儿为主。近年来，中华预防医学会多次组织专家对百日咳流行趋势进行研讨，认为国内存在百日咳大范围流行或集中暴发以及婴幼儿因百日咳致死增多的潜在风险。面对这一新形势，中华预防医学会参考国外提出的“全球百日咳行动计划(G1oba1PertussisInitiative,GPI)工作模式，于2017年发起“中国百日咳行动计划(ChinaPertussisInitiative,CPI)”，组织相关专家研究形势,分析问题，提出对策，重点对近些

4、年来百日咳研究的最新进展、流行趋势和免疫策略进行讨论和研究，形成本专家共识。1多种因素导致百日咳再现，中国也潜在百日咳再现的风险1.1 国外发达国家百日咳再现由来已久从时间轴上可以清楚地看到国外发达国家百日咳发病及其免疫史的演变。随着早期百日咳疫苗从无到有,接种率从低到高，百日咳发病率很快大幅下降，并持续保持较长时间处于低发状态。这种情形与大多数国家免疫规划疫苗引入之后，疫苗针对疾病的发病得到快速控制的结果是一致的，也是疫苗作为预防传染病最特异、最有效措施的成效和意义所在。令人关注的是，在医疗卫生条件和预防接种可及性好的发达国家，百白破疫苗覆盖率一直保持在很高水平，但百日咳报告发病率保持多年低

5、水平之后却又重新上升，甚至出现暴发疫情7o如美国自20世纪50年代开始使用百白破疫苗，随后百日咳年发病人数持续下降至4OOO例以下，但20世纪80年代后发病人数开始上升，2012年报告发病48277例8o近年来，澳大利亚、加拿大、英国、法国、荷兰、芬兰、意大利等疫苗接种率高的国家也纷纷出现百日咳再现的报道2-4。DOmeneChdeCe1位S等7分析了63个国家的数据，发现32个国家的百日咳发病率在1980年至2012年均有增长。虽然各国采取了一些积极的应对措施，但截至目前，百日咳再现的问题在这些发达国家仍未得到有效解决8-9o1.2 国际上认为百日咳再现具有复杂的影响因素百日咳再现的原因十分

6、复杂，从传染病流行的三个环节（传染源、传播途径和易感人群）和两大因素（自然和社会因素）的角度来看，百日咳再现的影响因素既与一些客观因素密不可分，也与一些主观因素的变化直接相关。2015年8月，世界卫生组织（WHo）在百日咳立场文件中指出1,百日咳再现的可能因素包括医务人员对百日咳的知晓度和关注度的提高、监测敏感度的提升、聚合酶链反应（PCR）等实验室检测技术的应用、部分地区疫苗接种率下降、疫苗保护效果不佳、疫苗接种后保护作用持续时间较短等。DomenechdeCe1位S等7指出，各个国家百日咳的监测意识、监测标准、监测体系和监测方法等存在巨大差异，这也可能是导致各国数据有明显差异的原因。另有学

7、者认为，百日咳再现还与菌株的变异、疫苗犹豫导致的疫苗覆盖率低、无细胞百日咳疫苗黏膜免疫弱等因素相关10。MartinGn-Torres等11从微生物、疫苗、监测、接种率、诊断和社会等6个方面分析了当前在百日咳防控中所面临的主要挑战。有些学者提出百日咳传播模式的转变是百日咳再现的一个重要因素12-16o针对百日咳新的流行特征,Hew1ettEdwards12提出疫苗使用前后百日咳不同传播模式的理论（图2）。该理论认为，在疫苗大规模接种前，多数病例为儿童，百日咳处于高流行时期，青少年和成人通过反复接触百日咳鲍特菌致使体内抗体维持在较高水平，且孕妇体内的高水平抗体还可通过胎传抗体间接保护出生不久的婴

8、儿；这一时期的显著特征是百日咳鲍特菌主要由儿童向青少年和成人传播。在疫苗大规模接种时期，儿童因普遍接种疫苗而受到保护，百日咳发病率降低并一直处于低流行状态，导致儿童体内抗体随时间逐渐衰减，此后发生的百日咳病例，多为抗体已衰减至无保护作用的青少年、成人及尚未到疫苗基础免疫接种时间的婴儿；这一时期的显著特征是百日咳鲍特菌主要由青少年和成人传播给婴儿，并被许多研究报告所证实，如国外学者研究发现未接种百日咳疫苗的婴幼儿病例，其主要传染源为青少年和成人13-14；在加拿大、法国、德国和美国开展的研究显示，76%83%的婴幼儿病例是由以父母为主的家庭成员传染所致，提示在家庭型发病模式中，成人是婴幼儿百日咳

9、病例的主要传染源15；KoWaIZik等16研究证实,在欧洲、拉丁美洲和部分亚洲国家，成人尤其是父母是婴幼儿百日咳的最主要传染源。1.3 中国已有百日咳再现的研究报告自百白破疫苗纳入儿童计划免疫之后，中国百日咳的发病也出现大幅下降，一度被认为得到有效控制。在国外报道百日咳再现之后，中国学者重新开始对百日咳予以关注。2002年,Wang等17报道2000年6月至2001年5月北京儿童医院因呼吸道感染住院的婴幼儿中，11%的患儿百日咳鲍特菌培养阳性，提示百日咳发病已不少见。2011年，张颖等18和黄海涛19通过监测证实，在接种率维持高水平的同时，天津市百日咳发病较以往明显增加，已具有百日咳再现特征

10、。近年来，陕西省、广东省、山东省、重庆市等也发现百日咳局部暴发或流行20-23o部分临床研究也报告百日咳病例异常增多的现象24o上述研究结果显示，尽管全国范围尚未形成百日咳再现的情形，但部分区域百日咳病例异常增多甚至流行的事实，与国外发达国家百日咳再现并无原则性差异，这一观点已被业内多数专家所认可。因此，目前有必要深入研究中国百日咳发病的历史和形势，并结合国外百日咳再现的研究进展，分析中国百日咳再现的原因及其影响因素，探讨今后的防控策略。2尽管中国近年百日咳报告发病呈逐年上升趋势，但实际发病仍可能被严重低估2.1 中国百日咳报告病例数呈上升态势，与国际疫情趋势基本一致在疫苗使用前，中国百日咳年

11、报告发病率为IoO/10万200/10万25。自20世纪60年代，中国开始接种百白破疫苗，并于1978年将百白破疫苗纳入儿童计划免疫，百日咳发病率大幅下降，2006年至2010年百日咳年均报告发病率已降至0.2/10万26。近年来，虽然中国3剂次百白破疫苗报告接种率保持在99%以上27,但百日咳报告发病率却呈现上升趋势5,28-29,2019年报告发病率达2.15/10万。而国外百日咳报告发病率较国内更高，汇总分析2001年至2019年WHO网站(https:/apps.who.int/immunization_monitoring/g1oba1summary/)日咳疫情，并与中国的疫情数据进

12、行对比发现，美国、日本和印度同期的发病率均显著高于中国(图3)。如2019年美国3剂次百白破疫苗报告接种率为94%,百日咳报告发病数为15662例，报告发病率为4.79/10万；澳大利亚3剂次百白破疫苗报告接种率为95%,百日咳报告发病数为12021例，报告发病率为47.7/10万。值得注意的是，对于百日咳病例诊断，中国除个别省份部分医疗机构开展实验室诊断以外，其他机构基本以临床诊断为主，而美国和日本等主要基于实验室诊断。此外，从病例年龄分布来看，近些年国外大年龄组儿童、青少年和成人感染百日咳的报道日渐增多，而中国百日咳发病的主要人群为青少年、未接种或未全程接种百日咳疫苗的婴幼儿30。欧盟国家

13、2018年百日咳报告显示，15岁人群报告病例数占总报告病例数的62%,1岁婴儿仅占10%左右31。而我国2011年至2017年百日咳报告病例以1岁婴儿为主，占6433%6。国内外百日咳报告病例的年龄分布差异，可能与中国对青少年和成人百日咳疾病认识和诊断意识低，从而导致漏诊、漏报有关。2.2 中国百日咳发病情况仍可能被严重低估通过检测人群血清中针对百日咳毒素(pertussistoxin,PT)IgG(PT-IgG)抗体阳性率,可以估算百日咳感染率。天津市2010年至2012年483岁人群估算感染率为10852/10万32；北京市2010年369岁人群估算感染率为5400/10万33,2012年

14、三5岁人群估算感染率超过6000/10万34；广东省2010年7岁人群估算感染率为9395/10万35；重庆市2011年通过对健康人群血清学结果估算，百日咳感染率为7290/10万28。尽管在方法学上尚无法区分PT-IgG抗体阳性是由疫苗还是自然感染所致，但由于疫苗诱导抗体可能衰减较快，故估算感染率仍可侧面反映中国百日咳实际感染率被严重低估的现状。止匕外，中华预防医学会疫苗可预防疾病儿童百日咳临床调查研究协作组研究发现，2008年至2009年，上海市、重庆市、银川市、昆明市等地区三6岁连续咳嗽2周以上的儿童和青少年中实验室检测的百日咳感染率为11.3%36o目前中国现行的百日咳病例报告依赖于传

15、染病网络直报信息系统，其是基于各级医院疫情报告的被动监测，而主动监测与被动监测报告发病率差异甚大。如张颖等18研究发现，百日咳社区监测的人群报告发病率是同期医院报告发病率的12倍。黄海涛等32基于主动监测的研究发现，主动监测报告发病率是同期被动报告发病率的16.22倍。主动监测与被动监测报告发病率之间的差别，既提示被动报告敏感性差、存在漏报现象,也表明中国百日咳实际发病率可能被严重低估。近期的研究发现，百日咳实际发病情况远较报告的结果严重，可能有高达95%的感染者未被诊断和报告37。其实，国内外均不同程度存在百日咳报告发病率低于实际发病的状况，究其原因，可能与以下因素有关：(1)青少年和成人症

16、状不典型，常不就诊。青少年和成人百日咳患者常表现为无症状、轻微咳嗽或持续性咳嗽38。(2)百日咳病例实验室诊断比例低。Aksaka1等39对614岁长时间咳嗽的学龄前儿童血清学检测发现，16.6%的调查对象有近期百日咳感染的血清学表现，但并未被诊断为百日咳。(3)临床诊断标准不统一。不同国家和地区采用的诊断标准有所差异，百日咳再现促进了对不典型百日咳的认识，暴露了现行标准的不足40。(4)医师对百日咳的诊断意识不足41。在经历了百日咳长年低发之后，临床医师对百日咳的警觉不高，即使遇上此类病例，也常常使用诸如类百日咳、百日咳综合征等不规范的诊断名称。（5）实验室检测条件的局限性。百日咳实验室检测受标本采集、采样时间、疫苗免疫史和抗生素使用等因素影响，PCR和细菌培养在疾病晚期敏感性不高，血清学检测在方法学