无菌注射剂智能工厂设计与应用探索.docx

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1、以人工智能、物联网、云计算、机器人和大数据技术为代表的新一代信息技术与制造业深度融合，正在引发影响深远的产业变革1。智能制造是基于新一代信息通信技术与先进制造技术深度融合，贯穿于设计、生产、管理、服务等制造活动的各个环节，具有自感知、自学习、自决策、自执行、自适应等功能的新型生产方式2。世界主要国家已将智能制造提升到国家战略层面，推出了系列计划,包括美国的“美国先进制造”、德国的“工业4.0”、日本的“产业互联”、中国的“中国制造2025”、英国的“未来制造2050”、欧盟的“2023欧盟地平线”等3。智能制造在全球范围内兴起，它是信息化和工业化深度融合发展的必然趋势，信息网络技术正在推动制造

2、业革命。中国制造2025”中提出了“十大领域”中包括了“生物医药及高性能医疗器械”。“健康中国2030”规划纲要中明确提出“加强医药技术创新,提升产业发展水平”，“构建创新驱动、绿色低碳、智能高效的先进制造体系”。在国家战略和先进技术的双轮驱动下，中国的制药业将迎来最好的发展期。由于药品是一种特殊的商品，具有对质量及其管理要求特别严格，生产过程要求高，药品具有供应时间性强、品种多等特点。制药行业的特殊性主要体现在药品质量管理和药品的生产两个方面。从药品质量管理的角度来看,药品从研发、临床、生产、配送、经营直到使用等整个生命周期各个方面的质量需遵循严格的质量管理规范。从药品的生产的角度来看，兼有

3、连续的流程化制造和间歇的离散化制造两种形式4,5o智能制造的产品全生命周期的端对端的集成正好与符合药品质量全生命周期的监管与追溯的需求。智能制造的高效、柔性化的生产模式也可很好的满足药品生产多样性的需求。智能制造为传统的制药行业实现产业升级带来了新的机遇。然而中国目前制药行业在生产、经营和管理等方面的自动化水平与信息化水平相比与发达国家还存在较大差距。制药行业智能制造的概念、内涵、技术体系和模式等都还在处于探索阶段，我们不应该将一部分或局部的自动化、信息化或智能化内容作为制药行业智能制造整体。也不能将其他行业的智能制造模式简单的移植到制药行业4o为了探索智能制造的理论与应用，中华人民共和国工业

4、和信息化部2017年组织实施了202项智能制造综合标准化与新模式应用项目，其中包括山东绿叶制药有限公司主持的“无菌注射剂智能工厂新模式应用项目”。该项目拟基于新一代信息技术和先进制造技术，进行无菌注射剂智能工厂建设。本文介绍了该项目的设计思路、技术框架、应用模式等。无菌注射剂智能工厂的建设要求根据国家智能制造标准体系建设指南（2018年版）中所提出的“智能制造系统架构从生命周期、系统层级和智能特征三个维度”来进行描述。智能制造的关键是实现贯穿企业设备层、单元层、车间层、工厂层、协同层不同层面的纵向集成，跨资源要素、互联互通、融合共享、系统集成和新兴业态不同级别的横向集成，以及覆盖设计、生产、物

5、流、销售、服务的端到端集成。图1智能制造系统架构智能工厂作为智能制造的载体（见图1）,以实体的形式承载着纵向集成,以数据的形式承载着端到端集成，以信息的形式承载着横向集成。无菌注射剂智能工厂的设计要求如下：遵循智能制造系统的基本特征：以关键制造环节智能化为核心，以端到端数据流为基础、以网通互联为支撑，有效缩短无菌注射剂产品研制周期、提高生产效率、提升产品质量、降低资源能源消耗,构建无菌注射剂智能工厂技术框架；1个集成维度：强化信息化基础设施建设，结合无菌注射剂制造的特点，实现智能研发、智能生产、智能监测、智能物流、智能运营；遵循GMP规范：医药行业的独特性在于有严格质量管理要求，产品生产必须符

6、合制药行业的法规要求。无菌注射剂智能工厂建设中，应充分考虑GMP的符合性，加强数字化无菌注射剂车间的建设，引入高端智能制药装备并研究制订相应科学、完整与可操作的计算机化系统验证标准，实现车间的全自动生产、智能化生产，尽可能的减少人为因素对生产过程的影响；遵循网络信息安全规范：无菌注射剂智能工厂基础通信网络建设中，需要重点关注信息安全技术和措施，重点保护GXP相关电子签名、电子记录等数据完整性及系统安全性。无菌注射剂智能工厂的技术框架无菌注射剂智能工厂是将无菌注射剂设计、制造的全过程与信息化深度融合,通过对智能运营、智能研发、智能生产、智能检测、智能物流五大系统的数据集成和系统集成，实现高效、安

7、全、可持续的智能制造新模式。其技术框架如图2所示：数据集成系统集成智能研发研发项目管理系统实验室监控系统电子实验记录过程知识管理系统PKS智能生产排产排程物料管理称量管理生产分析MES设备状态质量管理生产执行岖产管理SCADA数据集成管理数据存储数据可视化展示统计报表管理移动终端管理智能检测智能仓储物流WMS系统立体仓库物料自动传输智能工业网络信息化基础设施信息安全防火墙视频监控身份识别权限安全数据备份标准规范图2无菌注射剂智能工厂的技术框架各部分简要介绍如下：信息化基础设施：主要包括智能工业网络和信息安全两部分。智能工业网络构架分为办公内部网络、车间环形工业以太网、车间现场总线三层，以有线网

8、络为主，灵活部署了无线网络节点。智能工业网络安全系统主要采用逐级防御的理念，结合防火墙、VPN、DMZ,入侵检测、异构防御等安全技术，为客户架构一个全面的安全网络系统实现视频监控、身份识别、权限安全、数据备份等功能,保证信息安全。智能研发：引进研发项目管理系统、实验室监控系统，开展E1N电子实验记录系统升级,建立基于信息化集成的智能研发平台，提升药物研发在模拟筛选、成药性评价、结构分析和对比研究方面的水平和效率。智能生产:主要包括无菌注射剂生产线建设、MES系统、SCADA系统应用，并与ERP、WMS等系统互联。实现生产数据自动记录、数据可视化、物料的控制和跟踪、电子批记录、设备管理、配方管理

9、、偏差管理、排产排程、质量追溯等功能。通过过程知识管理系统的开发和应用，实现生产数据的知识挖掘和模型构建，通过控制模型实现智能反馈调控，实时保障产品质量稳定性。引入QMS,1IMS系统,提高质量管理和质量检测的信息化水平，减少业务流转过程中的人工干预，降低了人工出错的可能性，保证质量管理数据的可追溯性和完整性，实现检测、生产、质保及客户信息的共享。能物流：应用WMS系统，新建全自动立体仓库，车间生产使用自动进出料系统等智能化物料转运装备，实现自动出入库、智能仓库调拨、虚仓管理、物料自动转运等功能。智能运营：主要包括ERP、BI系统应用与集成，实现计划、采购、质检、库存、生产、销售、市场、财务一

10、体化管理，完成物流、信息流和资金流的全面整合。实现高效的财务、供应链、生产、质量等大数据分析。无菌注射剂智能工厂的实施1-智能运营绿叶制药已完成ERP、B1初步建设实现计划、采购、质检、库存、生产、销售、市场、财务一体化管理，完成物流、信息流和资金流的全面整合。制造企业生产过程执行系统(ERP)：绿叶制药为适应公司规模扩张、集团组织架构及管理模式的调整，正在部署一套灵活、开放的信息管理系统：一是统一应用平台，在企业内部网和社会互联网的基础上，建立面向集团统一的信息管理系统，使各成员单位的各业务系统统一在一个应用平台上运行，满足集团规模扩张、架构变化而系统无需重复投资、管理模式快速复制的要求；二

11、是集中信息资源，包括基础管理信息、各类业务管理信息、分析评价与决策信息和外部相关信息，通过统一的应用平台，将这些信息集中到集团的管理系统统一管理，实现信息资源的共享服务、信息资料的实时查询及业务实施监控，同时通过信息集中管理，还可实现各管理层次信息一致性、可比性，增强企业内部成员单位间的比较和分析；三是规范业务流程，通过系统实施过程中的流程梳理和优化，使集团业务流程制度化、规范化，并将集团一段时间内相对固化的业务流程固定在系统中，模式化各类业务管理流程和业务处理规则，以便提高业务的运作规范和效率；四是强化风险控制，建立统一的风险控制机制和预警机制，在业务的关键控制点预制风险控制模型，为管理者和

12、决策者的风险管理提供支持，现代的管理不是“对过去经济业务的反映和描述”，而是对“经营异常的管理”和“未来的预期”管理。商业智能系统(BI)：绿叶制药将打造全公司统一的信息化平台，统一信息系统，统一基础规范，统一内控制度和业务流程，使相关业务系统数据紧密关联集成。实现全公司从核心业务到支撑业务的全面信息化管理，加强业务内部协同及财务与业务的一体化。借助商业分析，强化对信息的收集、存储和深度利用，建立智能信息综合分析平台，满足从决策层到管理层的实时、全面的信息获取和辅助分析。2-智能研发药品上市前的研发包括临床前研究、临床研究，临床前研究包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方

13、筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究。绿叶制药规划在药品研发阶段，应用研发项目管理系统和E1N实现对研发仪器网络化的统一监测与控制,加强从实验数据到实验过程的信息化和规范化管理，实现研发经验和知识分享，增进团队协作能力和工作效率。研发项目管理系统：绿叶制药上线该系统,可实现在具备安全性的环境之下，既可在仪器旁监看、输入样品信息，又可在办公区域内处理报告。它可将所有仪器通过不同的连接方式,连接至同一控制界面中，实时检测仪器状态并反控仪器,实现数据自动采集、远程监测控制、信息自动存储处理等功能。所有仪器原先具备的联机方式，经由不同界面(1AN、GPIB.RS-

14、232,SCS1)连接AIC,AIC统一经由网络模式，把仪器数据传输到中央档案服务器。AIC本身可以直接反控仪器，具备缓冲储存功能。当网络出现问题时可以保护数据完整性，直到网络恢复时才传送至服务器存放。所有仪器采集的数据经由网络传输，储存到中央服务器。所有前端的客户端，都可以经由服务器取得数据与方法。中央服务器可以和公司的域相同，降低IT人员管理，或是独立于实验室的服务器自成域。对于档案型的数据，备份、归档并不需要特殊的软件或是应用程序，只要服务器所支持的设备，都可以施行。最终可实现图形界面及数据白动采集传输、审计追踪、多模式的数据导出方式、多种方程式计算校正曲线、高级报告计算功能、网络容错机

15、制等。电子实验记录本系统(E1N)：电子实验记录本系统是通过客户端软件记录实验相关的全部内容，包括实验设计、过程记录、仪器读数、图文结果、文献引用。系统配置了分析和制剂的标准实验模板。对于分析数据的计算过程，药物分析模块中增加了电子表格型的模块，主管可直接看到原始数据的计算公式，便于复核。所有与仪器相连的计算机工作站上均装有文件传输工具，仪器分析完成之后，可直接将图谱发送到指定人员的电子实验记录本中。实验记录在电子签名并审批通过后，通过设计的报告模板导出生成标准的PDF版实验报告。3智能生产绿叶制药在无菌注射剂工程配备各类智能装备，搭建以MES为主体的生产线,涵盖无菌注射剂生产的的称量配料、产

16、品制备、灌装/分装、冻干轧盖、灯检贴标、外包装等流程。其中MES系统以无菌注射剂生产管理为核心，通过生产信息支配整个生产过程,使人、设备按照工艺及预定的生产规程运作,减少人为因素、设备因素对产品质量的影响，提升生产管理水平、提高产品质量；MES系统中电子批记录的实现，也可简化批次生产步骤，降低制造、审查、放行的时间。制造企业生产过程执行系统(MES)：绿叶制药MES系统以企业实际管理需求为基础，紧密结合无菌注射剂生产制造的核心流程，将生成配方设计与工艺要求固化到系统流程中，对生产过程进行全流程管理与监控，对物料、生产数据进行全程防错与追踪，使管理者通过MES系统及时准确的掌握各个环节的生产质量情况，从而有效实现车间级的生产过程及质量管控，帮助保证生产合规、提高生