奥马珠单抗在儿童过敏性哮喘临床应用专家共识重点内容.docx

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1、奥马珠单抗在儿童过敏性哮喘临床应用专家共识重点内容摘要和关键词摘要奥马珠单抗是治疗哮喘的生物靶向药物，推荐用于血清IgE升高、吸入性糖皮质激素联合长效2受体激动剂控制不佳的6岁儿童中重度过敏性哮喘。对于哮喘合并过敏性鼻炎、慢性尊麻疹、特应性皮炎、食物过敏等，奥马珠单抗有较好临床疗效，并且在季节性应用及IgE水平过高时，该药物的个体化应用亦受到临床关注。为规范儿童奥马珠单抗临床应用，中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组参考国内外循证医学证据，达成了奥马珠单抗在儿童过敏性哮喘临床应用专家共识，供临床实践参考。关键词奥马珠单抗；过敏性哮喘；过敏性疾病；儿童；共识支气管哮喘（简称哮喘）是儿童时期最常

2、见的慢性气道炎症性疾病，以慢性气道炎症和气道高反应性为特征，具有反复发作的喘息、咳嗽、气促和胸闷等临床特点的异质性疾病。患病率呈逐年上升趋势口-3O目前临床上多以吸入性糖皮质激素（ICSICS联合长效2受体激动剂（ICS-1ABA白三烯受体拮抗剂（1TRA）等控制类药物治疗儿童慢性持续期哮喘，过敏原特异性免疫治疗适用于有适应证的患儿。但仍有部分哮喘患儿控制不理想。多中心调查结果显示4,19.9%的216岁哮喘患儿哮喘未达控制。全国流行病学调查数据显示5,分别有77%和47.3%的哮喘患儿1年内曾发生哮喘急性发作或因哮喘急性发作住院。过敏性哮喘是儿童哮喘的最常见表型，IgE介导的I型变态反应是儿

3、童过敏性哮喘的主要免疫学机制，也是型炎症的重要表型。研究显示,83.0%98.6%的哮喘患儿总IgE水平升高或过敏原特异性IgE检测为阳性60儿童哮喘合并过敏性鼻炎、尊麻疹、特应性皮炎、食物过敏等系统性过敏症比例较高，此类表型的哮喘可能是构成对ICS-1ABA控制治疗反应性差的型炎症表型主要来源。重组人源化抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗(Oma1iZUmab)是全球第1个治疗哮喘的生物靶向药物，已在临床应用10余年。儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)M7推荐其用于血清IgE升高、高剂量ICS-1ABA无法控制的6岁中重度过敏性哮喘。临床实践显示，奥马珠单抗对于哮喘合并过敏性鼻炎、慢性尊

4、麻疹、特应性皮炎、食物过敏等有较好临床疗效，并且在季节性应用及IgE水平过高时，该药物的个体化应用亦受到临床关注。目前，对于奥马珠单抗的使用疗程和剂量调整方案尚没有统一认识。为了规范奥马珠单抗治疗学龄期儿童和青少年过敏性哮喘的临床应用，建立适用于中国哮喘患儿的优化治疗方案，中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组结合中国国情及全球循证医学证据,对奥马珠单抗治疗儿童过敏性哮喘及其他IgE介导的过敏性疾病的相关问题进行充分讨论，达成了奥马珠单抗临床应用专家共识，供临床实践参考。1过敏性哮喘的定义及诊断过敏性哮喘又称变应性哮喘(a11ergicasthma)或特应性哮喘(atopicasthma）,既

5、往亦称为外源性哮喘（extrinsicasthma）,是指由过敏原致敏引起和/或触发的一类哮喘,是哮喘的主要类型或表型,尤其在学龄儿童,占哮喘的60%80%80在明确诊断哮喘的基础上，具备以下情况中的一项或多项，支持过敏性哮喘的诊断7-9:（1）典型的过敏病史或哮喘发作是因暴露于过敏原而触发；（2）伴有过敏性鼻炎、食物过敏、湿疹或特应性皮炎等；（3）存在过敏原致敏的实验室依据:过敏原皮肤点刺试验阳性、血清过敏原特异性IgE水平升高或总IgE水平升高；（4）外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数增高;（5）呼出气一氧化氮（fractiona1exha1ednitricoxide,FeNO）水平升高；（

6、6）诱导痰细胞学检查显示EOS比例增加。其中过敏原检测为最直接的实验室证据。2IgE与过敏性哮喘IgE是I型变态反应疾病发病机制中最重要的免疫球蛋白，也是过敏性哮喘气道炎症反应的核心。血清IgE含量在不同年龄的健康人群中存在较大差异，随着年龄增长呈上升趋势,1015岁达到高峰，此后逐渐下降。此外，IgE水平还受环境、种族、检测方法等因素的影响10o有研究显示，814岁无过敏因素的正常儿童，总IgE的均值为45k1（即45Im1）110110岁总IgE水平的变化规律见图112oIgE是由2条相同的轻链和2条相同的重链组成的免疫球蛋白，每一条链均含有1个可变区（VH或V1）和1个或多个恒定区（CH

7、或C1）,见图213o轻链和重链的可变区共同组成了IgE分子的抗原结合位点。重链的恒定区（Fc片段）包含IgE与效应细胞表面IgE受体（FcR）的结合位点（c3区域的N-糖基化位点IIgE受体包括高亲和力受体（FcRI）和低亲和力受体（FcR）两种类型，前者主要表达于肥大细胞、嗜碱粒细胞和树突状细胞，后者表达于B淋巴细胞、单核巨噬细胞和EoS等130IgE在血液中的半衰期为25d,但通过与FcRI的结合后及肥大细胞的调控作用,在血液中可持续存在几周甚至几个月。机体首次暴露于过敏原时，激活初始ThO细胞分化成Th2细胞。Th2细胞主要功能为介导体液免疫应答，合成并释放白细胞介素（I1）-4、I1

8、-13等细胞因子，促进B淋巴细胞成熟分化为浆细胞，产生特异性IgEoIgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcRI结合形成FcsRI-IgE复合物，细胞处于致敏状态。当机体再次暴露相同过敏原，与效应细胞上的FcRI-IgE复合物结合，引发细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯及前列腺素等促炎因子，导致平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎性细胞浸润，进而引起哮喘急性发作（速发相反应）14-15o同时，所释放的促炎因子及Th2细胞产生的I1-3,I1-5等细胞因子募集并活化EOS等炎症细胞,引发级联扩大反应,导致炎症持续、气道收缩、组织损伤及气道重塑（迟发相反应）14-160此外，IgE与B淋巴细胞、

9、单核巨噬细胞及EOS表达的FCeRn结合，有助于抗原提呈细胞对过敏原的摄入、处理并提呈，进一步增强机体对过敏原的免疫应答。3奥马珠单抗的作用机制及其在儿童过敏性哮喘中的临床应用3.1 奥马珠单抗的作用机制奥马珠单抗是高度人源化的抗IgE单克隆抗体，具有亲和力高和不良免疫反应风险低的特性17o其作用机制如To3.1.1 降低游离IgE水平并抑制游离IgE与效应细胞表面的FcRI结合奥马珠单抗与游离IgE的c3区域结合，显著降低游离IgE水平，同时抑制游离IgE与效应细胞，如树突状细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的FcRI结合，抑制效应细胞活化脱颗粒和炎症介质的释放，从而阻断过敏级联反应的发生，见

10、图318o有研究显示奥马珠单抗降低过敏性哮喘患者的游离IgE水平效应在停药后1年仍持续存在19-20o3.1.2 下调效应细胞表面FcRI的表达奥马珠单抗可下调效应细胞表面FcRI的数量和功能，当患者接受奥马珠单抗治疗后,体内游离IgE被奥马珠单抗捕获，导致效应细胞表面的FcRI无法与其结合，表面Fc由I被加速内吞，从而使细胞脱敏，减少炎症介质释放，对速发相和迟发相过敏反应均有抑制作用2103.1.3 其他可能机制有研究显示,奥马珠单抗可能影响B淋巴细胞向浆细胞转化，加速浆细胞自然凋亡，减少IgE生成，以及奥马珠单抗与IgE结合所形成的复合物可捕获过敏原，抑制过敏原与嗜碱性粒细胞表面IgE结合

11、导致的炎症介质释放22-230此外，也有研究显示，奥马珠单抗可明显增加鼻病毒感染诱导的-干扰素分泌水平，从而增强机体的病毒防御能力，可能是其减少哮喘急性发作的机制之一24o这些效应是否为奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的可能机制及其具体地位尚有待进一步研究阐明。3.2 奥马珠单抗治疗儿童过敏性哮喘的临床应用近年来关于奥马珠单抗治疗儿童（618岁）过敏性哮喘的研究和循证证据逐渐增多。国外多项多中心、随机、双盲对照研究显示，中重度过敏性哮喘患儿（620岁）在ICS治疗的基础上联合奥马珠单抗附加治疗（疗程为2460周）,可进一步改善哮喘症状25-29降低哮喘急性发作率，并可减少ICS的吸入剂量25,29-3

12、00总体而言，在ICS治疗的基础上联合奥马珠单抗附加治疗对儿童过敏性哮喘是有效、安全的25-27,31o2015年法国的一项真实世界研究显示32,重度过敏性哮喘患儿（618岁）长期使用奥马珠单抗附加治疗（至少48周），可进一步提高哮喘良好控制率，降低哮喘急性发作率和住院率，改善肺通气功能,减少ICS吸入剂量。2017年日本的一项研究观察了重度未控制过敏性哮喘患儿长期使用奥马珠单抗附加治疗的有效性和安全性，平均用药时间长达近117周（47151周），结果显示33,奥马珠单抗附加治疗可使76%的患儿达到哮喘完全控制或良好控制，哮喘相关的住院率和急诊率明显下降。不良反应发生率无随使用时间延长而累积增

13、加。有研究观察了已使用ICS维持治疗的617岁过敏性哮喘儿童在秋季开学前46周启动奥马珠单抗附加治疗（至开学后3个月停药）对秋季哮喘急性发作的预防作用23o国内回顾性研究表明，奥马珠单抗附加治疗6岁以上中重度过敏性哮喘伴或不伴过敏性鼻炎患儿16周，患儿哮喘症状控制水平和生活质量均显著改善,肺功能指标有显著改善,且不影响生长发育,安全性良好34-3604奥马珠单抗在儿童中使用的适应证、禁忌证4.1 适应证奥马珠单抗一般适用于6岁及以上儿童患者，用于经ICS-1ABA治疗后仍不能有效控制症状的中重度持续性过敏性哮口贰370儿童研究显示，奥马珠单抗对基线第1秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比2

14、5kgm2的患儿疗效更加显著390对于成人及青少年重度哮喘的研究发现，当基线EOS2601或FeNO19.5ppb时患者或更能从奥马珠单抗治疗中获益40;奥马珠单抗也适用于因不良反应而需要避免/减少使用口服激素41和/或不愿长期使用ICS的中重度过敏性哮喘患儿42o4.2 禁忌证（1）对奥马珠单抗活性成分或其他任何辅料有过敏反应的患儿（其活性成分为奥马珠单抗；辅料包括蔗糖、1-组氨酸、1-盐酸组氨酸一水合物和聚山梨酯20）37o（2）奥马珠单抗不适于哮喘急性加重、急性支气管痉挛或哮喘持续状态的治疗37o建议不要在开始本品治疗后突然中断全身或ICS治疗。（3）肝损害或肾损害患儿及患有自身免疫性疾

15、病、免疫复合物介导疾病的患儿应慎用。（4）蠕虫等寄生虫感染高风险患儿应谨慎用药。5奥马珠单抗在儿童中使用的用法、用量和注意事项5.1 奥马珠单抗儿童使用的用法、用量总IgE水平是计算患儿用药剂量的基础，根据基线IgE（Im1,治疗开始前测定）和体质量（kg）,确定奥马珠单抗合适的给药剂量（每次给药剂量为75600mg）和给药频率（每2周或4周给药1次若每次给药剂量150mg,则于1个部位皮下注射；若剂量150mg,则按需分14个部位分别皮下注射。奥马珠单抗每次给药最大推荐剂量为60Omg,每2周1次。用药剂量见图437,每次给药时，给药剂量与瓶数、注射次数和总注射体积的换算见表1370若患儿总IgE1500Im1,应谨慎评估后再行使用（参见本文8.7部分内容5.2 总IgE检测标准血清总IgE的测定方法包括放射过敏原吸附试验（RAST,又称固相放射免疫测定）、酶联免疫吸附试验、间接血凝试验、化学发光法、电化学发光免疫测定等，其中以RAST和酶联免疫吸附试验精确度较高，临床应用广泛805.3 奥马珠单抗使用注意事项5.3.1 药品保存及配置奥马珠单抗应冷藏保存（28C）,脱离冷藏条件的药品应于8h内注射，若不能及时注射，不能重新冷藏保存。制备奥马珠单抗皮下注射液的操作步