制药生产前干热灭菌工艺的开发.docx

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1、01、设计灭菌方法用于灭菌/除热原工艺开发可分为干热灭菌（残存概率法）、干热灭菌（过度杀灭方法）、灭菌和除热原。三者都能够实现对物品灭菌或除热原以达到无菌保证或内毒素的降低水平。干热灭菌（残存概率法）残存概率法可以用在热不稳定物品的灭菌工艺开发。该工艺取决于测定物品携带微生物的数量及耐受性。一旦负荷微生物的耐热性和数量被界定就可以设计PNSU不大于10-6的灭菌程序。微生物负荷应进行定期监控；经风险评估确定监控频率。干热灭菌（过度杀灭方法）当被灭菌品的热稳定性强时往往采用此法，通常不需要检查污染菌的含量。验证时可以采用半程序法进行生物指示剂挑战试验。灭茵和去热原对于去热原工艺，过度杀灭法应证明

2、装载最冷点内毒素水平能够下降至少3个IOg单位。使用该工艺开发方法时，必须要考虑灭菌物品存在热降解的可能性。02、定义运行参数干热灭菌/除热原过程的关键操作参数是温度和暴露时。另外要考虑的重要参数可能包括压差、加热和冷却阶段的时间、温度。运行参数的开发应确保灭菌工艺使用的挑战菌满足最低的PNSU达到至少10-6的水平，和/或除热原工艺实现内毒素下降至少3个Iog单位。装载应进行温度研究，以确认装载的最差条件。工艺开发研究结果必须在起始验证或确认运行中进行确证03、开发装载类型最差条件的装载取决于装载种类，布局或其它参数。工艺参数应达到装载所要求的时间和温度条件。对于每个装载配置，装载内部和周围

3、应有充足的空间，保证对装载物的热穿透性和去除水分的有效性。应考虑包装材料的类型，保护物品防止其在灭菌/除热原（前/中/后阶段）受到污染。物品太大而无法装上推车的应高于地面放置，确保空气流通。柜内小推车的位置应在装载形式中记录（如装载位置的方向）。应考虑装载位置对物品加热的影响。用于放置装载的托盘、架子、手推车的材料应不产生颗粒或降解。通过热穿透研究进行最差位置或者最难灭菌/除热原位置的确认。热穿透FH值可用于研究最难灭菌或除热原的区域。04、热分布研究载物的热分布研究是为了确认工艺过程中热介质穿过装载物的温度分布情况。热分布研究可能与热穿透研究同时进行。热分布测试用温度探头不能接触装载物品或柜

4、体硬件（例如推车，架子，托盘）。应有图片详细描述温度探头在每个装载中的位置。在进行温度分布研究时，运行参数应记录，运行阶段的标准包括以下方面: 每个探头测得温度的最大差值 探头与探头之间测得温度的最大差值 探头测得温度与设定温度之间的最大差值。05、热穿透研究热穿透研究确认预期量的能量已传输到装载中的物料或物品表面。热穿透研究用温度探头应被放置在装载物中，计算每个探头的FH值，用于确认加热最慢的位置。这样的位置可代表最难灭菌/除热原的位置。对于由不同热穿透特性的物品组成的装载，探头放置应能代表每一种物品类型。每一种研究的装载方式，其温度探头放置位置以及选择该位置的理由应当作记录。计算分析装载内所有温度探头的FH值，确定热穿透研究过程的有效性。这些数据可为随后的性能确认研究提供冷点位置。如果BI/EI挑战研究与热穿透研究同时进行，灭菌率和/或内毒素降低水平应符合预定的接受标准。