儿童抗生素相关性腹泻诊断、治疗和预防专家共识重点内容.docx

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1、儿童抗生素相关性腹泻诊断、治疗和预防专家共识重点内容摘要和关键词摘要抗生素相关性腹泻(antibiotic-associateddiarrhea,AAD)是抗菌药物使用后最常见的不良反应，尤其是儿童。AAD会延长原发疾病的恢复时间、增加医疗费用，重者可引起死亡。儿科医师对AAD关注不够，现组织国内呼吸、感染和消化领域专家，制定本共识，以提高我国儿童AAD诊治及预防水平，保障儿童健康。关键词抗生素相关性腹泻；儿童；益生菌；诊断；治疗；预防为推动抗菌药物在我国的合理使用，2011年国家卫生部开展抗菌药物临床应用专项整治活动，经过几年的实施，我国儿童抗菌药物的使用率和使用强度取得了很大的改善，但在一

2、项参与的全球儿童和新生儿耐药、处方、有效性研究项目(GARPEC)横断面调查结果中显示，我国儿童使用抗菌药物的合理性与国外先进国家仍然存在差距，我国儿童使用第三代头胞菌素等广谱抗生素的比例明显高于国际平均水平1-2o为此，在2017年12月2日第10届世界儿科感染性疾病大会(WSPID2017)上,来自国内的所有全国性儿科学术机构共同发布了中国儿童合理使用抗菌药物行动计划(2017-2023)H3,呼吁全国各级医疗机构及全社会宣传提高儿童抗菌药物的合理使用水平，包括制定预防和治疗由于抗菌药物使用对儿童的不良反应。抗生素相关性腹泻(antibiotic-associateddiarrhea,AA

3、D)是指使用抗菌药物以后出现的无法用其他原因解释的腹泻，AAD是抗菌药物使用后最常见的不良反应，尤其是儿童。AAD轻重不同，轻者延长原发疾病的恢复时间、增加医疗费用，重者可引起死亡，由特殊病原体引起的腹泻，如艰难梭菌(C1ostridumdiffici1e,CD)感染相关性腹泻(C1ostridiumdiffici1e-associateddiarrhea,CDAD)还可造成医院内感染传播。为了解我国儿童AAD发生的现状提高对儿童AAD的诊断和治疗水平，特别是合理选择益生菌(probiotic)药物预防和治疗AAD,现组织全国儿童呼吸、感染和消化等相关专业的专家,制定本共识。1儿童AAD的流行

4、病学国外文献报道的儿童AAD发病率为6.20%80.00%,其中门诊患儿发病率为6.2%75.0%,住院患儿发病率为22.6%80.0%,儿科重症监护病房(PICU)发病率最高为80.0%4-5o我国儿童AAD发病率仅有对住院患儿的研究，发病率为16.80%70.59%6-13,尚无门诊及PICU的数据资料。我国儿童AAD中CDAD发病率为16.00%21.68%14-15o儿童AAD发生的主要风险因素包括机体因素及抗菌药物两个方面,机体因素包括年龄、原发疾病、是否住院、是否住重症监护病房(ICU)等，抗菌药物包括种类、疗程、使用的途径、是否联合使用或同时使用其他药物(如质子泵抑制剂)等。年龄

5、小于3岁、人工喂养、低出生体质量、早产、肠道侵入性操作等会导致AAD发生风险增高6,8-10,13,16-17o几乎所有抗菌药物均可以引起儿童AAD,但以头泡菌素类(尤其是第三代头泡菌素类大环内酯类、青霉素类为常见，联合及长疗程应用抗生素更易引发儿童AAD5-6,8-10,13,16-170给药途径（静脉或口服）对儿童AAD发病率的影响尚无定论，有学者认为主要与药物是否经过肠肝循环有关50使用质子泵抑制剂可导致儿童AAD发病率增高，特别增加儿童CDAD的发病风险18-1902儿童AAD的发病机制AAD的发病机制复杂，涉及抗生素导致肠道菌群失调、增加条件致病菌感染和干扰肠道代谢功能，此外，一些抗

6、生素，如红霉素、阿莫西林/克拉维酸还可以直接刺激增加肠道蠕动。2.1 肠道菌群失调在人体与外界相通的腔道和体表寄居着大量的微生物，包括细菌和真菌等，称为微生物群，简称菌群。这些微生物与人体处于共生状态，是微生物与人类经过亿万年互为环境、同步进化和适应的结果。一方面，人体为菌群的生存和繁殖提供了场所和营养，并且不对它们引起强烈的免疫反应；另一方面，菌群对人体发挥防御感染、维护屏障、免疫、代谢和营养等必要的生理功能。肠道是人体菌群定居的最主要和最重要的部位，正常人体肠道中寄居着1000多种约10131014个细菌,肠道菌群中各种细菌通过占位性效应、营养竞争、代谢互养、产生有机酸和抑菌物质、免疫协同

7、等机制，相互制约，处于一定的组成和比例，形成了菌群之间的平衡。抗生素使用可以抑制肠道中敏感菌群，造成非敏感菌群的过度增殖，导致肠道菌群的多样性减少、菌群的组成和比例发生改变,即菌群失调20-22o大量的动物和临床研究证实，抗生素引起的肠道菌群失调是造成AAD的基本机制5o2.2 条件致病菌感染由于抗生素的选择作用造成抗生素不敏感或耐药细菌的过度增殖，肠道菌群中的条件(机会性)致病菌直接引起肠道感染23-240CD、产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌、产酸克雷伯杆菌和白假丝酵母菌是造成AAD的常见致病菌，其中，以CDAD尤其重要25o10%33%的AAD由艰难梭菌感染(C1ostri-diumdiff

8、ici1einfection,CDI)所致26OCD是肠道中的常居菌，约占肠道菌群的3%以下，分为产毒素型和非产毒素型，正常情况下，CD受到双歧杆菌、拟杆菌等优势菌群的抑制不引起致病，只有在菌群失调的情况下，产毒素型菌株大量增殖，在鞭毛和蛋白酶的协助下进入黏液层，黏附于肠上皮细胞释放毒素从而致病。毒素A和B是CD的主要致病因子，毒素A是一种肠毒素，可与肠黏膜刷状缘细胞上受体结合，改变细胞肌动蛋白骨架引起显著肠道炎症、液体分泌和黏膜损伤，还可致血细胞凝集。毒素B是一种细胞毒素，可刺激单核细胞释放炎性细胞因子，引起肠黏膜细胞凋亡，变性坏死及脱落，少数菌株中还产生一种二元毒素(binarytC)Xi

9、n),可导致细胞骨架破坏，增加毒素A和B的作用。2.3 肠道中碳水化合物代谢降低正常情况下，多达70g的碳水化合物达到结肠，这些糖类不能被人体结肠直接吸收，但能够被肠道的厌氧性细菌发酵产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸(shortchainfattyacids,SCFA),然后与水和电解质一起被结肠吸收，为结肠上皮细胞提供能量。抗生素使用降低了菌群对结肠中碳水化合物发酵，一方面滞留于结肠的未经发酵糖类、阳离子和水增加，导致渗透性腹泻，另一方面，SCFA产生减少，水和电解质吸收减少，且剥夺了结肠的能量来源，造成结肠上皮细胞的破坏和脱落。已经证实氨茉西林、克林霉素、红霉素、甲硝嗖、西梭霉素等均可以降

10、低肠道菌群对碳水化合物代谢2502.4 肠道中胆汁酸代谢降低肠道菌群产生的水解酶和还原酶参与了宿主的胆汁酸代谢和肠肝循环，以类杆菌属、双歧杆菌属和梭状芽泡杆菌属的酶活性最强。进入肠道的初级胆汁酸（胆酸、鹅脱氧胆酸）需要在肠道菌群产生酶的作用下，发生脱结合和7-脱羟基作用，转变为次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸），次级胆汁酸大部分重吸收，在肝内与甘氨酸或牛磺酸结合，再分泌入胆汁，排入小肠进行肠肝循环。抗生素应用后使具有脱羟基作用的菌群数量减少，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激结肠分泌，造成分泌性腹泻25o3儿童AAD的诊断近期曾使用或正在使用抗生素后出现腹泻稀便或水样便，甚或黏液便、脓血便、血便，

11、或见片状或管状假膜（又称假膜性肠炎，pseudomembranousco1itis,PMC）,且不能用各种明确病因所解释，可临床诊断为AAD4,270如果细菌学检查检出优势生长的条件致病菌，可直接诊断为相应病原性肠炎，如白假丝酵母菌性肠炎。3.1 临床表现及分型儿童AAD的潜伏期一般为26d,典型病例通常在使用抗生素期间起病，仅有8%15%延迟起病40根据临床表现，分为以下4型280（1）轻型（单纯性腹泻）：为最常见类型。仅表现为稀便，23次/d,持续时间短，无中毒症状，属于工度轻度肠道菌群失调。（2）中型：菌群失调度以上，腹泻次数较多，可有肠道条件致病菌感染。（3）重型：在严重菌群失调基础上

12、继发特殊的条件致病菌，如CD或白假丝酵母菌等感染。症状重，腹泻可达30次/d,可伴有发热、腹部不适和里急后重等。（4）极重型（暴发型）：除腹泻外，可有脱水、电解质紊乱及低蛋白血症等并发症，甚至发生中毒性巨结肠（此时腹泻可停止），可并发肠穿孔。3.2实验室检查3.2.1 大便常规及培养粪常规：轻型可无白细胞和红细胞；中型以上可见白细胞和/或红细胞增多（In度菌群失调者可见大量白细胞真菌可直接镜检发现,但应注意排除口服酵母菌制剂。部分患者（多见中型及以上）可培养出优势生长的条件致病菌。疑为PMC患者应至少送检2份粪样本进行厌氧菌培养29o3.2.2 菌群失调的检查和诊断标准30（1）粪便涂片直接观

13、察法:将肠道菌群失调分为3度。I度菌群失调：细菌总数在正常低值（每高倍油浸镜视野101500个细菌）；革兰阳性杆菌略有减少；革兰阴性杆菌稍有增加（或革兰阳性球菌增加）o口度菌群失调：细菌总数明显减少（每高倍油浸镜视野11-100个细菌）;革兰阳性杆菌显著减少；革兰阴性杆菌明显增加，可高达90%以上；革兰阳性球菌较正常增多；杆菌和球菌比例倒置；类酵母菌和梭菌明显增多。In度菌群失调：细菌总数极度减少（每高倍油浸镜视野10个细菌），仅见某种优势菌群，常见菌群为葡萄球菌、类酵母菌、致病性大肠埃希氏菌或CD等30O(2)其他方法:包括定量培养法和微生物高通量分子检查技术,将每种细菌的数量与参考值进行比

14、较以及计算双歧杆菌/肠杆菌(B/E)值来评估。前者方法繁琐，后者检测费用昂贵，不适用于临床常规检查。3.2.3CD1的病原学诊断能分泌毒素(A和B等的CD才能引起CDI。取粪便样本进行下列病原学检查。(1)谷氨酸脱氢酶(GDH)检测：GDH是广泛存在于CD表面的酶。采用酶免疫法(enzymeimmunoassay,EIA)检测GDH,敏感性极高，但缺少特异性，仅作为筛查试验。阴性可排除，阳性者需加做后续产毒素试验证实。(2)毒素检测：用EIA法检测毒素A/B,特异性高，但敏感性较低。阳性可诊断CDI,阴性或弱阳性者需加做毒素基因检查证实，或可重复检测。(3)毒素基因检查：用反转录聚合酶链反应(

15、RT-PCR)或环介导等温扩增(1oop-mediatedisotherma1amp1ification,1AMP)法检测毒素B或A基因转录水平，是诊断CDI的金标准，阳性可诊断CDI27,290(4)产毒素培养：厌氧培养出CD后需加做毒素检测或细胞毒性试验，阳性可诊断CD1特异性高，敏感性稍低，但耗时。3.2.4 结肠镜和组织病理检查PMC具有特征性，病变多位于乙状结肠和直肠，肠壁可见散在黄白色斑块样隆起，圆形或椭圆形，可融合成灰黄或白色假膜，假膜脱落处可见溃疡，邻近黏膜水肿和充血，触之易出血29-300活检组织病理检查，早期轻度病变为黏膜灶状坏死，固有层内中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润和

16、纤维素渗出；重者有腺体破坏和细胞坏死，周围细胞浸润伴有典型火山样隆起坏死病变和假膜形成，严重者病变延伸至黏膜下层，偶见全层肠壁受累。4儿童AAD的治疗4.1 关于抗生素推荐停用抗生素和调整抗生素。对于大多数AAD,停止使用抗生素即有效，即使CDI,部分患者仅停用抗生素也有效31,因此，针对所有AAD（包括CDI）患者,如果不影响原发病的恢复,均应考虑立即停用抗生素治疗。4.2 关于益生菌的应用建议补充益生菌以恢复正常肠道菌群平衡,但在特定的菌株、制剂和使用剂量无具体推荐方案。肠道菌群失调是所有类型AAD的主要发病机制，恢复正常的肠道菌群是治疗该病的方法。理论上，应用益生菌可以实现恢复肠道菌群的目的，但至今为止，关于使用益生菌治疗AAD的临床数据极其有限。少量相关研究表明，在治疗非严重CDAD时可能会有