儿童变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（完整版）.docx

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1、儿童变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识(完整版)摘要变应性支气管肺曲霉病(ABPA)是一种变应性肺疾病,儿童临床症状常缺乏特异性，在我国儿童ABPA存在诊断不足、治疗不规范等问题。为提高广大医务工作者对本病的认识，由中华医学会儿科学分会呼吸学组等组织机构牵头，组织国内相关专家撰写了本共识。本共识重点介绍了儿童ABPA的发病机制、临床表现、诊断标准和治疗方法，旨在提高儿科医师对ABPA的认识，规范儿童ABPA的诊断和治疗。关键词变应性支气管肺曲霉病；诊断；治疗；儿童变应性支气管肺曲霉病(a11ergicbronchopu1monaryaspergi11osis,ABPA)是一种变应性肺疾病,该病最

2、早由英国Hinson医师在1952年描述1,第1例儿童ABPA于1959年报道2oABPA临床表现为反复咳喘，血清总IgE及血嗜酸性粒细胞计数显著升高，肺部影像学有肺部浸润影以及中心型支气管扩张的表现。因该病相对少见，临床上可能存在误诊或漏诊的情况。为提高儿科医师对ABPA的诊断、治疗及管理水平，改善此类患儿的预后，中华医学会儿科学分会呼吸学组、中华医学会儿科学分会呼吸学组疑难少见病协作组、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、首都医科大学附属北京儿童医院组织专家制定本共识。共识制定专家组由来自儿科、呼吸、影像学多学科专家组成。在本共识的制定过程中，首先由撰写小组成员通过文献回顾初步提出临床问题，

3、经共识制定专家对临床问题进行筛选，最终确定10个问题。本共识的目标人群为18岁以下儿童,使用人群为儿科临床医师、呼吸科医师及护理人员。1、什么是ABPA?其发病机制是什么？ABPA是一种变应性肺疾病，是由于机体对曲霉，主要由烟曲霉(Aspergi11usfumigatus)的变态反应所致。目前其发病机制尚不完全清木木THo烟曲霉广泛存在于环境中，在正常情况下，人体可以将吸入气道的曲霉泡子清除；而在一些有遗传易感性的患儿中，由于其黏液纤毛清除功能障碍、气道上皮细胞功能异常或者局部免疫异常，不能清除吸入的曲霉抱子，引起其在气道内定植，并在局部萌芽分生出菌丝。曲霉菌丝并不产生侵袭性感染，但抱子和菌丝

4、的抗原成分及产生的蛋白酶会诱发机体的变态反应。固有免疫细胞(气道上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞等)识别、提呈烟曲霉抗原，激活Th2细胞，活化的Th2细胞分泌细胞因子，包括白细胞介素(I1)-4、I1-5、I1-13等，激活嗜酸性粒细胞，引起免疫球蛋白E(IgE)合成增加包括总IgE(T1gE)和烟曲霉特异性IgE(SIgE)以及肥大细胞脱颗粒，进一步介导气道内黏液分泌的增加、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞的聚集30上述免疫反应引起ABPA特征性病理表现，即嗜酸性粒细胞肺炎、支气管中心性肉芽肿、黏液堵塞和支气管扩张402、哪些儿童易患ABPA?ABPA较常发生于哮喘及囊性纤维化(cysticfibro

5、sis,CF)患儿中，也可见于结核病、原发性纤毛运动障碍及免疫缺陷病，如慢性肉芽肿病、高IgE综合征等引起的支气管扩张症患儿中5-80哮喘患儿由于气道存在慢性炎症，导致其气道上皮功能异常及黏液高分泌,吸入气道的烟曲霉泡子清除异常。ABPA在哮喘中的总体患病率为2.5%9,在激素依赖性哮喘患者中发生率为7%14%,而在重症需要住院的哮喘患者中发生率可高达39%10o印度的一项研究显示，ABPA在哮喘控制不佳儿童中的发生率达26%110CF是由CFTR基因变异引起的常染色体隐性遗传病，由于氯离子通道异常，患儿气道表面液体明显减少，影响黏液纤毛清除功能及病原体的清除，从而导致烟曲霉的局部定植。CF中

6、ABPA的总体发生率为10%25%12o3、ABPA常见临床表现有哪些？ABPA的临床特征为反复发作的咳嗽、咯痰、喘息，可伴有发热、胸闷、乏力、体重减轻等非特异性的临床表现。咯棕褐色黏液胶冻样痰是ABPA相对特异的临床表现，约50%的患者可以出现。但由于儿童患者咯痰能力弱或不会咯痰，这一症状出现比率较低13O发生支气管扩张的患儿可有不同程度的咯血。体格检查时肺部可闻及湿啰音或哮鸣音。晚期患儿可出现杵状指/趾和发绢。肺不张时表现为呼吸音减低。对于哮喘儿童，在规律抗哮喘治疗情况下，如果出现喘息症状控制不佳，伴有咯痰、气短、发热、体重减轻时需要考虑合并ABPA的可能性13OCF患儿出现临床症状恶化，

7、如咳嗽、痰量增加或痰液颜色变化、喘息、呼吸困难、新出现的发热、体重减轻、对常规治疗反应不佳而不能用其他原因解释等情况时，也需要考虑ABPAo有文献提出，ABPA症状与CF本身临床表现相似，因此对于CF患者需要在常规随访时检查有无合并ABPA14o4、怀疑ABPA时应该进行哪些实验室检查？(1)外周血嗜酸性粒细胞计数外周血嗜酸性粒细胞计数05109/1是ABPA的诊断依据之一。但因约有1/4的ABPA患者外周血嗜酸性粒细胞计数05109/1,因此外周血嗜酸性粒细胞计数正常也不能排除ABPA15o外周血嗜酸性粒细胞计数易受到应用全身糖皮质激素的影响，故作为诊断依据时需要注意应为未经过糖皮质激素治疗

8、时的外周血嗜酸粒细胞计数。(2)血清TIgE血清TIgE水平是ABPA诊断及治疗随访过程中最有价值的实验室检查。在未经全身糖皮质激素治疗情况下,TE1000Im1是诊断ABPA的标准之一。对于临床怀疑ABPA且T1gE在5001000IUm1的患儿需要定期复查。CF患儿TIgE5001U/m1时建议进行ABPA的其他诊断性检查；200500IUm1时应间隔13个月复查16oTIgE正常时基本可除外ABPA。(3)烟曲霉皮肤试验烟曲霉皮肤试验是检测有无烟曲霉过敏的重要检查，烟曲霉皮肤试验阳性是ABPA诊断标准之一。皮肤试验包括点刺试验和皮内试验，两者阳性均可以作为ABPA的诊断依据。皮肤试验阳性

9、的判定标准均为风团直径3mmo烟曲霉皮肤试验对ABPA的诊断敏感性很高，但特异性较差。烟曲霉皮肤试验阳性也可见于对烟曲霉过敏的哮喘或CF患儿。皮肤点刺试验和皮内试验阳性虽均可以作为ABPA的诊断依据，但两者的敏感性不同，皮内试验较点刺试验的敏感性高17。一般点刺试验作为筛查检查，如果结果阴性，但临床高度怀疑ABPA时可进一步进行皮内试验。(4)烟曲霉SIgE烟曲霉S1gE主要用于ABPA的常规筛查和诊断。目前多以0.35kUA/1作为ABPA的诊断界值，其对ABPA诊断的敏感性高于烟曲霉皮肤试验，可达97%100%180但烟曲霉SIgE不是ABPA的特异性指标，对ABPA诊断的特异性约为67%

10、70%19o烟曲霉S1gE阳性也可见于烟曲霉过敏性的哮喘或烟曲霉变应性鼻窦炎等患儿中。虽然烟曲霉S1gE升高有助于ABPA的诊断，但其对患儿的随访没有帮助。在一项研究中发现，52%的患者在治疗后烟曲霉S1gE不降低反而升高而在ABPA病情恶化时仅有39%的患者烟曲霉S1gE升高20;故不将其作为ABPA治疗过程中的监测指标。(5)烟曲霉特异性IgG(specific-IgG,S1gG)和血清沉淀抗体烟曲霉S1gG也是ABPA相对特异的实验室检查，诊断界值为26.9mgA/1时其对ABPA诊断的敏感性和特异性分别为88%和100%210而烟曲霉血清沉淀抗体阳性提示既往有烟曲霉暴露，测定水平明显升

11、高时提示有ABPA的可能性22,但其对于ABPA的诊断特异性及敏感性均低于烟曲霉S1gG,目前不作为ABPA的诊断标准。(6)痰液检查黏液痰栓病理检查可发现嗜酸性粒细胞、夏科雷登结晶和纤维蛋白渗出物以及丝状真菌3o痰或者支气管肺泡灌洗液培养烟曲霉阳性不是ABPA的诊断指标，但考虑到耐药问题，建议对需要使用抗曲霉药物治疗的患儿，在治疗前进行痰或支气管肺泡灌洗液培养，以根据药敏试验结果调整用药。(7)肺功能肺功能不作为ABPA的诊断依据，但是ABPA治疗随访过程中重要的监测指标。ABPA早期肺功能多表现为部分可逆的阻塞性通气功能障碍。ABPA病情进展肺部出现间质性改变时表现为持续性阻塞性通气功能障

12、碍和肺总量、肺活量及第1秒用力呼气容积(forcedexpiratoryvo1ume,FEV1)下降230急性期和复发期可表现为弥散功能减低，而在缓解期弥散功能改善2405、哪些影像学特征提示可能存在ABPA?容积重建薄层CT或高分辨率断层计算机扫描(high-reso1utioncomputerizedtomography,HRCT)是诊断ABPA的首选影像学检查方法。中心型支气管扩张和一过性的肺部浸润影是ABPA最常见的影像学改变，高密度黏液嵌塞是ABPA相对特异性的影像学表现，其密度往往高于肌肉密度，甚至类似钙化表现。中心型支气管扩张伴高密度黏液栓时胸片或HRCT上呈现指套征或牙膏征，可

13、伴或不伴肺实变/肺不张。少数病变后期可出现肺空洞和/或肺纤维化征象。HRCT还可见小叶中心性结节伴树芽征、呼气相马赛克征250有研究根据ABPA的影像学表现将其分为4型26(1血清型:sero1ogicABPA,ABPA-S):满足临床、实验室及血清学诊断标准，但无肺部影像学异常；(2)支气管扩张型(ABPA-bronchiectasis,ABPA-B):符合ABPA诊断标准，影像学有中心型支气管扩张；(3)高密度黏液栓型(ABPA-highattenuationmucusABPA-HAM符合ABPA诊断标准,影像学有高密度黏液栓；(4)慢性胸膜肺纤维化型(ABPA-Chronicp1euro

14、pu1monaryfibrosis,ABPA-CPF)符合ABPA诊断标准,影像学除存在中心型支气管扩张外，还有其他改变，如肺纤维化、瘢痕形成、肺气肿、纤维空洞和胸膜改变。ABPA-S属于ABPA的早期改变；ABPA-B和ABPA-HAM则可能提示ABPA的严重性及反复加重；ABPA-CPF则是疾病的晚期改变。6、如何诊断ABPA?ABPA诊断标准自1977年提出以来经过几版修订26-280结合我国的临床实践特点和临床使用的方便性，推荐国际人类和动物真菌协会(Internationa1SocietyforHumanandAnima1Myco1ogy,ISHAM)修订版诊断标准29作为我国儿童A

15、BPA的诊断标准，即有基础疾病患儿满足2条必备条件和其他条件中至少2条可诊断ABPA(表1%7、ABPA如何进行临床分期？根据ABPA的临床症状及治疗反应分为5期27,即急性期、缓解期、复发期、糖皮质激素依赖期和肺纤维化期(表212013年ISHAM对哮喘合并ABPA进行了新的分期26将其分为7期。虽然分期更为细致，但过于复杂，不便于临床使用，本专家共识仍推荐5期分类。8、ABPA如何治疗？ABPA的治疗目标是最大限度地减轻炎症反应,减少气道真菌定植，控制症状，减少恶化，维持和/或恢复肺功能290ABPA治疗药物主要包括糖皮质激素和抗真菌药物。(1)糖皮质激素口服糖皮质激素是ABPA的主要治疗

16、药物，其可以控制症状，减少疾病复发。对于哮喘合并ABPA急性期(I期)及复发期(In期)患儿初始治疗推荐低剂量方案30,即起始剂量泼尼松龙0.5mg(kgd),每日口服，2周后减为0.5mg(kgd),隔日口服，共8周；此后每2周减量2.55.0mg,于35个月内减停，但治疗时间可依据病情严重程度有所调整。对于糖皮质激素依赖期(IV期)患儿可能需要长期口服小剂量糖皮质激素维持治疗。对CF合并ABPAI期和HI期患儿推荐糖皮质激素治疗方案如下：泼尼松初始剂量为052.0mg(kgdX最大量60mg/d),12周后改为隔日0.52.0mg/kg,于23个月内逐渐减停31o长期或反复使用糖皮质激素的患儿应监测其不良反应，包括库欣