ISPAD指南：儿童和青少年1型糖尿病分期.docx

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1、ISPAD指南：儿童和青少年1型糖尿病分期本指南是对2018年ISPAD关于1型糖尿病(T1D)分期的共识的更新和替代。在此，提供了一份基于证据的儿童T1D风险筛查推荐总结，并讨论了旨在延缓3期TID进展并保留3期疾病患者B细胞功能的临床试验的潜在机会。再次使用美国糖尿病协会从A到E的证据指标进行分级。我们承认，在可能无法提供筛查的低收入国家，优先级可能不同。有什么更新或不同点1、2、3和4期T1D用于临床、研究和监测环境。确定T1D风险的一般人群筛查项目正在扩大。寻求在疾病所有阶段延缓疾病进程的协作T1D网络的检测干预措施正在增多。预测T1D和干预反应的工具正在改进。美国FDA正在评估抗CD

2、3单克隆抗体(替利珠单抗tep1izumab)是否可用于延缓从2期到3期T1D的进展。3I执行摘要：推荐和原理有T1D一级亲属的个体发生T1D的相对风险增加约15倍(A)。出现两种或两种以上胰岛自身抗体伴正常血糖的个体为1期T1D(A)0绝大多数(80-90%)具有多种胰岛自身抗体的儿童在15年内进展为3期,而儿童具有单一胰岛自身抗体则只有约15%。近100%的多种自身抗体患儿最终将进展为3期T1D(A)。有T1D家族史的个体与普通人群的个体之间的进展率相似(A)。有针对性的筛杳和监测,可识别1期、2期和症状前期3期糖尿病患者，降低糖尿病酮症酸中毒(DKA)的发生率，降低住院率，并指导患者进行

3、旨在延缓或预防进行性细胞丢失(A)的研究。采用基因和自身抗体检测相结合的一般人群筛查方案可识别高危儿童(A)。普通人群和靶向筛查应与针对自身抗体确诊者的教育和监测计划相结合(B)o在公共卫生环境中，2岁和6岁时的自身抗体筛查可提供最佳的敏感性和阳性预测值(B)。当能够延缓(疾病)进展的免疫疗法获得监管机构的批准并且与筛查相关的经济问题得到优化时，预计将在许多地区实施胰岛自身抗体的一般儿科人群筛查(E)。对T1D的遗传或免疫标记物进行筛查呈阳性的个体,无论是通过研究还是基于社区的筛查项目确定的，都应能够获得关于可用预防研究的信息(E)。在招募加入预防试验之前，建议对具有两种或两种以上胰岛自身抗体

4、的个体进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)以对疾病进行分期,并可用于对有进展风险的个体提供建议(E)。血糖(SMBG)、HbAIc自我监测和连续血糖监测(CGM)可用于知晓疾病进展情况，在OGTT不切实际或不可用时可考虑(E)。SMBG和CGM是可教授并提供给家庭的简单措施,可提供实时信息以预防DKA(E)0随着筛查计划的扩大，将更经常地识别早期和晚期2期和无症状或有症状的3期糖尿病患者，并可能采用其他亚类或分期(例如，3a期无症状或3b期有症状)(E).3.1ITIDM分期T1D分为四个阶段，如图1所示。1期:多种胰岛自身抗体，血糖正常，症状前。2期:多种胰岛自身抗体，糖耐量异常，通常为症状前

5、期。3期:血糖高于ADA诊断阈值。4期:建立T1D诊断。T1D遗传风险增加的个体中，有一部分免疫激活的速度和胰岛自身免疫发生率存在差异。出现2种或2种以上胰岛自身抗体（第1期）后，通常会出现一段时间的临床前血糖异常（第2期），但如果进展迅速，则可能无法在所有个体中检测到此阶段。出现3期TID的个体可能无症状或有症状。确诊T1D被描述为第4期T1Do3.2 T1D风险与一般人群相比，与T1D有一级亲属关系的个体的T1D相对终生风险增加约15倍，到20岁时TID的患病率分别为约5%,相比一般人群则约为0.3%。1-3然而，85%新诊断的个体没有T1D家族史。4,5不同分期可知晓进展风险患有单一胰岛

6、自身抗体的儿童在10年内达到3期T1D的风险为约15%o6相反z1期儿童有44%的5年风险和80-90%的15年风险发展为3期T1D,2期儿童有75%的5年风险和100%的终生风险发展为3期T1D。6-93.2.1 |遗传/基因风险通过全基因组关联研究已鉴定出70多种遗传性T1D变体。10H1ADR和H1ADQ位点赋予T1D约一半的遗传风险。11-13风险最高的H1A单倍型为DRB1*03:01-DQAI*05:OI-DQB1*02:01（也以DR3-DQ2表示）和DRB1*04-DQA1*03:01-DQBI*03:02（也以DR4-DQ8表示）。在普通人群中，H1ADR3-DQ2/DR4-

7、DQ8基因型儿童的胰岛自身免疫和T1D风险为约5%。14-16携带H1ADR3-DQ2/DR4-DQ8的一级亲属的风险进一步增加，达到约20%。15,17非H1A风险基因提供的其他风险大致等同于H1ADR-DQ单独提供的风险J6最高的非H1A遗传贡献来自INS和PTPN2基因。18这些风险区域和其他风险区域包括在多基因风险评分中，这些评分结合了H1A和非H1A基因，从而显著改善了胰岛自身免疫和T1D的风险估计,尤其是在普通人群中。16,19,20值得注意的是，发生胰岛自身免疫的风险随着年龄呈指数级下降，遗传因素的影响也是如此，但成人中的数据很少。21-23止的卜，一旦儿童发生多种胰岛自身抗体，

8、H1A和多基因风险评分对糖尿病进展率分层的进一步预测价值有限。3,24-263.2.2 I环境暴露全球范围内T1D发病率的增加，加上具有最高风险H1A单倍型的个体发生T1D的比例降低，突出了环境暴露在T1D发病机制中的重要作用。27不同的环境暴露可能与多种风险基因相互作用，从而驱动胰岛自身免疫的发生和向3期T1D的进展。假定的暴露量可能因个体而异，并与不同的基因-环境和环境-环境相互作用相结合。营养、生长和感染的影响及其与经济生物系统的相互作用已在流行病学研究和高危队列中从出生到最近从妊娠进行了研究。28从婴儿期开始的胰岛自身免疫提示一些儿童的生命暴露非常早。283.3 I症状前期T1D筛查T

9、1D风险筛查正在获得国际热捧。虽然大多数筛查项目仍处于研究试验的背景下，但欧洲、美国和澳大利亚的实施科学项目，正在积极证明可行性和可接受性。29随着时间的推移筛查可能会作为一项诊治标准纳入当地、地区和国家卫生系统。也就是说，T1D筛查和分期的最佳模型尚不明确,最终将取决于几个因素，包括筛查目标、当地医疗保健系统的结构和可用资源。3.3.1 I筛查目标T1D筛查项目的长期愿景是识别有T1D风险或患有早期T1D的个体，为其提供干预措施以延迟并最终预防该疾病。然而，还有其他重要且当前可实现的临床获益推动当前的筛杳建议，包括：预防DKA及其相关的短期和长期并发症发生率和死亡率。为儿童和家庭顺利过渡到胰

10、岛素治疗做好准备。通过临床试验招募推进预防性治疗。筛查项目可显著降低DKA率（通常低于5%）,并可在配合长期监测的情况下降低住院率。3,30-33在欧洲和北美，DKA的在诊断时的发生率在15%-70%之间,在资源不足的国家则高达80%o34-39在诊断时预防DKA具有潜在的终身获益，包括避免急性并发症发生（脑水肿、休克）、神经认知功能损害和死亡率。40,T1D发病时的DKA和未来风险之间也存在非因果关联，38,42严重低血糖42和长期高血糖43-45增加了未来严重糖尿病相关并发症的风险。46此外，与普通社区相比，在筛查项目中的儿童在诊断时的父母焦虑大约减半。3在社区或门诊提供的用于咨询、胰岛素

11、治疗准备和教育的额外时间有助于减少父母焦虑，平稳过渡到症状性T1D和胰岛素需求。3,47筛查还可确定适合招募参加临床预防试验的儿童，这些试验包括T1DTriaINetxType1Screen（1型筛查AutoimmunityScreeningforKids（儿童自身免疫筛查，ASK）、INNoDIA和GPPAD（全球糖尿病预防平台/G1oba1P1atformforthePreventionofDiabeteS）等筛查平台。3.3.2 I筛杳目标人群鉴于目前无法对T1D疾病过程进行有效干预,关于筛查应在全人群范围内还是仅限于一级亲属的国际辩论仍在继续。值得注意的是，目前的证据表明，一旦确诊为1

12、期糖尿病，有家庭成员的个体与普通人群相比，疾病进展率并无显著差异。6,48作为临床诊治的一部分，对家庭成员进行常规筛查已被提议作为对普通人群进行筛查的中间步骤。49然而，由于与无一级亲属为T1D的个体相比，一级亲属为T1D的个体DKA率较低，50且绝大多数患有T1D的个体（至少85%）没有该疾病的家族史,因此有意义的DKA预防最终将需要进行人群范围的筛查。3.3.3 |筛查方式目前有两种主要策略用于T1D筛查。全人群胰岛自身抗体筛查。遗传风险分层的胰岛自身抗体筛查。胰岛自身抗体筛查旨在识别目标人群中有症状前期、1期或2期TID的个体。胰岛自身抗体检测的进展正在实现超低血量，包括使用毛细管样本和

13、干燥血点进行检测，这有助于在家中或社区环境中进行微创采集。52,53几个小组已尝试确定进行自身抗体筛查的最佳年龄；来自国际队列研究的模拟数据表明，在3-5岁年龄组间进行一次性自身抗体筛查的敏感性为约35%,在2-3岁和5-7岁重复人群筛查时可提高至约50%o21,54值得注意的是，从2岁开始取样并未涵盖所有将发展为T1D的儿童，遗漏了在出生后前2年内迅速发展为T1D、且DKA发病率最高、且相关并发症发生率风险最大的小群但重要的婴儿和幼儿。36,37,55,56在制定特定筛查计划时，需要进行额外的研究和分析以平衡敏感性、特异性、公共卫生优先事项、成本和当地资源。遗传风险因素可用于识别T1D风险增

14、加的儿童亚群,他们将从胰岛自身抗体筛查中受益最多。这种方法也已在GPPAD中使用57,58,以有效地确定T1D发生风险最高的儿童，用于预防试验（例如，在主要口服胰岛素试验中）。59遗传风险可以通过T1D家族史进行广泛推断，如T1DTriaINet,或在普通人群中使用多基因风险评分进行评估。包括GPPAD在内的一些国际项目对作为现有新生儿筛查项目一部分采集的干血进行多基因风险评分，以利用现有基础设施,减少额外筛查干预的需要。由于多基因风险评分是一个连续的量表，因此可以更改定义风险”的阈值，以适合筛查目的。例如，按风险将阈值从婴儿的前1%降低至前10%,可将他们的T1D风险从10%降低至2.4%,

15、但将捕获的未来病例数从约30%增加至约80%o16,19如果主要目标是将儿童纳入预防试验，则较高的阈值可能被认为更有效,而较低的阈值可能更适合于优先考虑DKA预防的工作，因为它们捕获了更大比例的未来病例。36,38,55目前T1D的所有多基因风险评分都主要使用白人制定；虽然T1D在白人个体中的发生率较高，但在进行人群范围的常规筛查时，将需要针对不同人种进行验证或专门开发的多基因风险评分。603.3.4 I遗传高危儿随访在遗传高危个体中胰岛自身抗体检测的最佳频率仍不清楚。临床试验在高遗传风险儿童中采用了不同频率的抗体筛查。一些研究建议在1-5岁之间每3个月进行一次筛查(TEDDY),而一些研究建

16、议每年进行一次抗体筛查另一些研究建议在1-5岁之间至少进行一次。59,61-63鉴于婴儿和幼儿快速进展至3期T1D且严重DKA的风险增加，对其进行更频繁的监测可能有益。然而，必须始终考虑重复筛查的经济和心理影响。3,63.3.5 I胰岛自身免疫个体的血糖监测一旦年轻人有多种胰岛自身抗体，应进行血糖分期和持续监测，以确定疾病进展。这些努力的强度应取决于家庭或任何相关研究的目标，并将受到资源可用性的影响。那些寻求分期以潜在纳入预防试验的人通常需要OGTT(见下一节),而强度较低的方法可能适用于在研究环境之外被识别或监测的儿童。在此，目标应是向家属提供：关于3期TID未来风险和血糖监测方案如何识别高血糖体征和症状为平稳过渡到胰岛素治疗做准备以及预防DKA的建议。3.3.6 I口