Alstrm综合征临床管理指南介绍及解读.docx

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1、AIstrOm综合征临床管理指南介绍及解读摘要AIstrOm综合征是一种由A1MS1基因突变导致的罕见多系统遗传病，临床上诊断和治疗均十分困难。2023年，由多国参与制定的A1strOm综合征临床管理指南在OrphanetJourna1ofRareDiseases杂志发布。该指南对截至2019年10月检查到的45年文献证据进行严格审查后，提出了AIstrOm综合征的临床管理建议。现简要介绍2023年欧洲AIstrOm综合征指南内容，并予适当解读，以供参考。AIstrOm综合征(A1StrOmSyndrone,A1MS;M1M#203800)是一种临床上罕见的常染色体隐性遗传病，由A1Strom

2、等1在1959年首次报道,该病临床表现十分复杂，诊断和治疗均十分困难。2023年9月，由英国伯明翰大学牵头，欧洲多国参与制定的AstrOm综合征临床管理指南在OrphanetJourna1ofRareDiseases杂志发布2o指南制定工作组包括来自儿童/成人内分泌、心内科、眼科、耳鼻喉科、呼吸科、遗传科、心理科、康复科的专家以及患者支持组织。该指南对截至2019年10月发表的文献证据进行严格审查后，采用定量系统评价证据分级(thegradingofrecommendationsassessment,deve1opmentandeva1uation,GRADE)推荐意见进行证据等级分类，从高到

3、低分为A-C;采用“德尔菲法征求专家意见，对文中建议的推荐强度进行分类，1为强烈推荐，2为弱推荐1、定义和流行病学特征A1MS是一种由A1MS1基因突变引起的多系统疾病，呈进展性。A1MS多发病于婴儿期,但临床上的发病年龄和严重程度均有较大异质性（A1X该病十分罕见，估计发病率为1/1OOO000（C2）oA1MS是一种单基因遗传病，由A1MS1的纯合或复合杂合突变导致。A1MS1基因位于2p13,至今已报道268种致病性变异，96%为无义突变或移码突变，造成蛋白质翻译提前终止（A1X解读：A1MS是一种涉及多系统的隐性遗传病，大多由A1MS1无义突变导致A1MS1变异主要集中在外显子8、10

4、和16,占所有变异的85%97%2o由于A1MS十分罕见，且部分患者可能由于婴幼儿期心肌病在未明确诊断前死亡，发病率统计可能不准确。A1MS的多系统累及主要与A1MS1蛋白和初级纤毛功能有关，而初级纤毛普遍表达于成熟的哺乳动物细胞中，包括视网膜、耳、心脏、胰腺、肝、肾等302、临床表现2.1 高度提示A1MS的主要临床表现（A1）主要包括视力障碍、听力障碍、心肌病、儿童期肥胖、严重胰岛素抵抗、进展性非酒精性脂肪肝、肾功能异常、呼吸系统疾病、内分泌及泌尿系统疾病。首发症状通常在1岁前出现,主要为视力或听力障碍，随着年龄增长，临床症状会逐渐增多。2.2 视力障碍（A1）视网膜营养不良是A1MS一个

5、主要的临床表现，通常作为首发症状，多在出生几周到6月龄发生，发生率为100%,患儿通常在20岁前失明。因此，定期眼科检查对于评估视力损害的进展及A1MS的诊断十分重要。2.3 听力障碍（B1）听力障碍在A1MS中也十分常见，仅次于视力障碍，通常表现为逐渐进展的双侧感音神经性耳聋。患儿新生儿期筛查大多为正常，但患者均有发生听力障碍的风险，70%的患J娃10岁前出现听力损害，听力下降可出现于1岁的婴幼儿。解读：A1MS患者的耳聋主要为感音神经性耳聋，但由于中耳炎等原因，有时也会合并传导性耳聋。一般而言，A1MS患者首先出现双耳高频区听力损失，平均每10年的听力损失为1015dbo目前认为，感音神经

6、性听力下降是由于耳蜗外毛细胞的改变，而传导性听力下降多由中耳炎症引起40有必要对患儿进行双侧耳科检查与听力学评估以明确听力损失的程度及性质。听觉脑干反应（ABR归言语识别率正常,但耳声发射（OAE）消失提示病变位于耳蜗，可能由于出生后耳蜗外毛细胞的功能异常所致。2.4心血管疾病1.1.1 发生率（BI）约2/3的A1MS患者会在婴儿期、青少年期或者成人期发生充血性心力衰竭（心衰约40%的A1MS婴幼儿在出生3周4月龄发生暂时性、严重的心肌病。对于从婴幼儿心肌病中恢复的患者，仍存在复发的风险。而对于那些未发生过婴幼儿心肌病的患者，日后心肌病的发生风险约为15o1.1.2 诊断方法（C1）异常的心

7、电图结果可能提示A1MS患者的心血管疾病，止匕外，血清钠尿肽可作为初诊检测指标。经胸超声心动图是最常用、最有效的检测方式,也可作为随访或监测指标。1.1.3 心肌纤维化（B1）结合心血管检查及心肌病理检测结果，表明心脏存在心肌纤维化。但目前还无法确定心肌纤维化是由A1MS1突变直接引起还是继发于A1MS患者中存在的代谢异常。1.1.4 冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）（C1）1/3的A1MS患者在50岁前可出现冠心病，但在一般的儿童和青年人中很少会有症状出现。解读：A1MS患者的心脏表现主要为充血性心力衰竭，主要分为婴儿型和晚发型（青少年或成人起病），但临床表现缺少特异性，主要表现为运动耐力

8、下降或呼吸困难；目前尚无特异性临床检测指标。血清钠尿肽常表现为水平升高，但由于血清钠尿肽受多种因素影响，其水平正常主要用于排除诊断；1/3的A1MS患者有心电图异常，包括电轴左偏等提示左心室肥大表现,其他还有R波递增不良和非特异性ST改变等,但均缺乏特异性；超声心动图表现为左心室射血分数降低,部分患儿治疗后超声心动图/心脏磁共振（CMR）提示左、右心室大小恢复正常，但左心室射血分数仍低于正常值5o目前还不清楚从婴幼儿心肌病中恢复的患者是否存在亚临床心力衰竭,也不清楚整体纵向应变（g1oba11ongitudina1Strain,G1S）的减少在A1MS患者中的临床意义2o1.5 内分泌代谢、脂

9、肪肝1.5.1 空蝶鞍、甲状腺功能减低、矮小（B1）A1MS患者中可出现部分或完全性空蝶鞍，提示A1MS患者可能出现垂体内分泌功能异常。甲状腺功能减退和矮小也是较常见的症状。多数患者在青春期前身高大于P50,但最终成年身高一般在P5以下。1.5.2 性腺功能异常（B1）A1MS男性患者多发生性腺功能低下，可出现隐睾、小睾丸、尿道下裂、男性乳房发育；而女性患者通常表现为高雄激素血症，可出现多毛、脱发、月经稀少或闭经、多囊卵巢、性早熟和子宫内膜异位症。1.5.3 儿童肥胖（BI）多数A1MS患者会出现儿童期肥胖。即使是体质量处于正常范围的患者，仍可观察到出生236个月体质量迅速增加,但在成年后，体

10、质量指数（BMI）有下降趋势。1.5.4 胰岛素抵抗、2型糖尿病、血脂异常（A1）几乎所有A1MS患者均有胰岛素抵抗，胰岛素抵抗并发症的严重程度随年龄的增加而增加，但与BMI不完全匹配。A1MS患者发生代谢综合征的风险是健康人群的10倍，多数患者会发生2型糖尿病和中重度血脂异常。1.5.5 非酒精性脂肪肝（B1）A1MS患者高发非酒精性脂肪肝，且易发生非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化，且发病与年龄、BMI、2型糖尿病患病时间都不直接相关。肝酶通常在儿童早期升高，部分患者的肝病会在20-30岁进展为肝硬化或肝衰竭。解读：内分泌代谢异常是A1MS患者中后期主要需要关注的问题，涉及多个内分泌器官，包括甲状

11、腺、性腺、胰腺等，与器官纤维化和免疫有关,临床诊断后应予以注意，并注意随访监测。50%的A1MS患者有生长激素缺乏，但使用重组人生长激素治疗的报道较少6;患有性腺功能减退的A1MS患者中，促性腺激素可表现为升高、不变或降低，性腺（睾丸和卵巢）病理上都表现为弥漫纤维化，一般无生育能力；肥胖主要与摄食增加有关；胰岛素抵抗一般在18个月4岁进展,2型糖尿病的中位发病年龄为16岁血脂异常主要表现为高三酰甘油血症和高密度脂蛋白水平降低，胆固醇水平一般正常，三酰甘油超过11.3mmo1/1需要注意胰腺炎的发病风险。目前尚不清楚进展性的肝硬化是由遗传因素导致还是由代谢综合征导致。1.6 呼吸系统疾病（B1）

12、A1MS患者高发呼吸道感染，特别是儿童。由于患者还存在听觉视觉障碍等，一般的肺功能检测可能很难进行。解读：呼吸道感染常伴中耳炎导致听力下降加重，疾病后期可有肺纤维化导致的限制性肺病。A1MS患者在麻醉和手术中易发生缺氧应予以注意。1.7 肾功能异常及泌尿系统疾病1.7.1 肾功能异常（B1）慢性肾病也是常见的症状，通常会在大年龄儿童到成人期起病，呈缓慢进展，但临床上具有高度异质性。终末期肾病最早可在青少年中后期发生。1.7.2 排尿困难（B1）50%的A1MS患者存在排尿困难或排尿时间延长,主要原因为逼尿肌-尿道协同失调。女性患者在青春后期的症状较严重,也可能会出现下腹部及会阴部疼痛。解读：A

13、1MS患者的肾脏病变与2型糖尿病、高血压无相关性，可能由A1MS1突变直接引起7o肾脏B超通常表现为肾实质高回声，肾脏活检测显示间质纤维化、肾小球透明质变性和肾小管萎缩8,排尿困难的现象比较普遍，在女性中症状会更严重。1.8 消化系统异常（C1）常见的消化系统异常包括上腹部疼痛和胃食管返流。自发性肠扭转发生率较低。1.9 发育及神经系统异常1.9.1 发育异常（C1）A1MS患儿的运动发育里程碑通常会延迟。学习障碍和语言障碍也有报道,但一般不存在智力缺陷（IQ70分X1.9.2 神经系统异常（C1）约20%的A1MS患者会出现神经系统症状，如癫痫、反射减退。神经系统检查可发现微小的大脑体积和密

14、度变化。心理问题（C2）严重的视力减退可导致青少年患者的焦虑和抑郁情绪。负面心理的严重程度与患者诊断的年龄、成长环境、并发症的严重程度及对视力减退的应对能力有关。诊断和鉴别诊断若患儿在出生后几年内出现视力障碍和/或心肌病/心衰，应考虑A1MS的可能性。需要鉴别的疾病为1eber先天性黑目蒙、色盲、Bardet-Bied1综合征和早发性视网膜锥杆细胞营养不良（B1X一旦根据临床症状怀疑A1MS,需进行基因检测，发现2个A1MS1的致病性突变是诊断的金标准（A11解读：A1MS的诊断主要是根据临床症状，且症状随着年龄的增加逐渐增多，会更支持A1MS的诊断，基因检测到2个A1MS1的致病性突变是诊断

15、A1MS的金标准。该指南未详细说明诊断的具体标准，目前临床上使用的仍是2007年Marsha11提出的依据年龄的诊断标准9o但目前市场上基因检测公司水平参差不齐，临床医师需注意结合基因检测结果和患者临床症状，综合判断。治疗和管理3.1 多学科管理模式（B1）一旦确立诊断，A1MS患者需要多学科团队的持续随访。解读：由于A1MS为多系统累及的罕见疾病,凭一个医师或单个科室很难系统管理。指南建议的多学科诊疗管理模式可使患者得到全方位的评估和管理，有很大裨益。主要科室、评估内容及随访频率总结见表2o图片3.2 生长发育、视力与听力（B1）A1MS患者需要定期测量身高、体质量、头围（儿童）和腰围。A1

16、MS患者在诊断后即需要进行全面的眼科检查、耳科检查和听力检查，并规律随访。患者随年龄增长，最终会出现失明，因此需要在视力还未丧失前进行盲文、打字的学习及其他生活技能的培养。听觉障碍应遵循早诊断、早干预的原则，须根据患者听力损失的性质及程度选择个体化干预手段。解读：针对A1MS,目前尚无有效的治疗手段，指南强调在视力下降过程中积极纠正，如有残余视力的患者应佩戴眼镜矫正视力、使用红色眼镜减轻畏光、放大镜帮助视物、手术治疗白内障等，另外指南强调在视力还未完全丧失前进行盲文学习，实现生活自理。42%的A1MS患者在儿童期会合并分泌性中耳炎，慢性复发性分泌性中耳炎在青年期也较常见。分泌性中耳炎会导致额外的传导性听力下降，这些患者需每年进行气导、骨导纯音听阈测试、语言识别率及言语识别阈测试，还需要进行诊断性鼓室压力图及双耳耳科检查与