2023年ACTH依赖性库欣综合征：诊断和注意事项.docx

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1、2023年ACTH依赖性库欣综合征：诊断和注意事项内源性库欣综合征（CS）与并发症（糖尿病、高血压、凝血障碍）相关，致残致死主要为：感染肺血栓栓塞心血管疾病从经验看还有精神心理问题其临床表现多种多样，诊断和治疗常被延迟。而基础和临床研究有许多机会可以实现更好的检测、更快的诊断和优化的医疗。本文主要对ACTH分泌过多弓I起的CS（ACTH依赖性CS）进行综述。内容包括：强调健康个体与CS患者之间的差异。描述临床表现及其在解释CS筛查试验中的应用。介绍用于CS筛查和鉴别诊断的试验，以及它们与两种形式ACTH依赖性CS中皮质醇动力学、病理生理学和糖皮质激素负反馈调节的关系。基本要点ACTH(ACTH

2、)依赖醒欣综合征(CS)是由ACTH瘤(库欣病/CD)或非垂体(称为“异位)肿瘤过度产生ACTH导致皮质醇产生过多而引起的。在ACTH依赖性库欣综合征(CS)中，正常的糖皮质激素诱导的ACTH抑制作用减弱，尤其是异位ACTH的产生。这些患者在睡眠开始后皮质醇(和ACTH)水平升高，与当时的正常最低值(谷值)形成对比。当前的诊断检测利用了健康和CS模式之间的差异、皮质醇产生量和对负反馈的反应降低以及CD和异位肿瘤对糖皮质激素、CRH和加压素类似物的差异反应。需要提高对ACTH依赖型CS的基本生理学及其紊乱的理解,以缩短准确诊断的时间并开发新的治疗药物。概述病理性皮质醇生成是内源性库欣综合征(CS

3、)的标志性生化特征，与多种可导致死亡或残疾的合并症（如心血管疾病、感染、血栓事件或糖尿病）有关。因此，早期诊断和治疗至关重要。然而，诊断常常被延迟:最近的文献分析显示平均潜伏期长达38个月【JC1inEndocrino1Metab.2023;105:e12-e23。这种延迟是由于难以确定CS的诊断和病因所致。内源性CS是由以下两种方式引起：（I）ACTH依赖性CS:过度ACTH（ACTH）产生,或（2）ACTH非依赖性CS:1侧或两侧肾上腺自主分泌皮质醇。垂体ACTH瘤（称为库欣病/CD）以及非垂体肿瘤（称为异位ACTH分泌/综合征或EAS）可产生过量的ACTH,而自主肾上腺分泌则由多种病理状

4、况引起，包括孤立性肾上腺腺瘤或癌，或双侧和多发性肾上腺病变，可能为大结节或微结节性，伴或不伴周围增生。这些肾上腺疾病通常很容易识别,因为高皮质醇水平会抑制正常垂体ACTH的ACTH分泌（图1）o因此，由于早晨血浆ACTH水平较低或无法检测到，因此通常可进行此诊断，因为通常与ACTH依赖性CS或无CS受试者中的值有最小程度的重叠【见2008美国内分泌学会库欣指南：JC1inEndocrino1Metab.2008;93（5）:1526-1540o后续成像通常可识别异常部位。相比之下，ACTH依赖型CS的临床和生化表现与可能具有与皮质醇增多症一致的某些身体特征的正常个体或具有生理性、非肿瘤性皮质醇

5、增多症的个体（在以下讨论中描述）的临床和生化表现重叠。在健康人群中，ACTH释放激素（CRH）从下丘脑分泌，经垂体到达垂体，刺激ACTH的产生和分泌。ACTH刺激肾上腺产生皮质醇。皮质醇负反馈（用红色虚线表示）通过作用于下丘脑（降低CRH）和ACTH（直接抑制促黑皮质素的产生）减少ACTH的产生。此外，皮质醇负反馈抑制ACTH（ACTh）的分泌。压力被认为会刺激CRH生成，从而增加ACTH分泌，导致皮质醇生成过量。然而，过量的CRH和ACTH可以被过量的皮质醇关闭，使人恢复平衡。未调节的、过量的皮质醇产生是CS的标志，如粗线所示。另一个共同特征是，CS的病理性皮质醇增多症通过负反馈抑制正常的C

6、RH和ACTH,因此这些线此处非常细。垂体ACTH肿瘤和非垂体（异位）肿瘤会产生过多的ACTH,从而驱动皮质醇的产生。原发性肾上腺肿瘤可以是单侧或双侧的，也可以是良性或恶性的，可自主产生皮质醇。皮质醇在健康个体中的生理和代谢几乎所有的皮质醇都在血液中循环，与一种伴侣蛋白结合，即皮质类固醇结合球蛋白（CBG）或白蛋白。剩余的未结合（游离）部分具有生物活性，会扩散到目标组织中，在那里它（1）发挥代谢作用，被代谢（例如，通过11HSD2或额外的肝转化作用，肾脏失活为可的松)，(3)被整合到生长的毛发中，或(4)以汗液、尿液或粪便的形式排泄。粉红色箭头表示其中可使用市售测定法检测游离皮质醇和/或其代谢

7、产物的组织；蓝色箭头表示研究分析。血液中的游离皮质醇可以通过商业方法测定，也可以使用血清皮质醇、白蛋白和CBG值进行计算。尿游离皮质醇正如CBG的低容结合亲和力所提示的皮质醇在生理(16.2ugd1;450nmo11)水平,导致游离皮质醇水平升高【MonogrEndocrino1.1979;12:25-48;EurJCIinChemC1inBiochem.1995;33(12):927-932O血浆游离皮质醇被过滤到肾小球旁器的收集管中。早期研究表明只有一小部分游离血浆皮质醇以尿形式排出。当时这归因于肾小管对皮质醇的重吸收JC1inEndocrino1Metab.1964;24:887-893

8、;JC1inEndocrino1Metab.1959;19:1223-1229o最近，人们认识至!H1降基类固醇脱氢酶2型(11HSD2)对肾皮质醇代谢的贡献是解释排泄率低的另一个因素彳盾环游离皮质醇。11HSD2存在于肾皮质和髓质集合管中，在那里它通过转化为可的松而使皮质醇失活Steroids.1997;62(1):77-82O与血浆相比，尿液中的皮质醇与皮质醇之比更高，表明收集管中的皮质醇水平降低。由于皮质醇与盐皮质激素受体结合紧密，循环良好，超过醛固酮，因此皮质醇在肾脏的失活会阻止或减少其与肾脏盐皮质激素受体的结合。从目的论的角度来看，这可以保护身体免受钠潴留和可能的高血压的影响。代谢和

9、转化如前所述，皮质醇在肾脏中可通过11HSD2失活为可的松，在肝脏和脂肪中可通过11HSD1重新激活。可被5环口5-还原酶(转化为5环口5-二氢皮质醇)、3-羟基类固醇脱氢酶(转化为5降口5-四氢皮质醇)和20和20-羟基类固醇脱氢酶进一步代谢为皮质醇。可的松被相同组的酶代谢为二氢可的松、四氢可的松和皮质酮【BestPractResC1inEndocrino1Metab.2023;35(1):101488o通过串联质谱进行类固醇激素分析是一种有前途的诊断CS及其原因的技术，在开始普遍使用之前需要额外的验证和商业可用性。从循环中进入毛发和粪便皮质醇也可结合到头发中,并通过粪便排出体外。毛发皮质醇

10、的测定已显示可用于确定轻度皮质醇增多症与潜在合并症之间的关联，但尚未验证为诊断CS的检测【SciRep.2023;10(1):22456o虽然这已被解释为反映了肾上腺类固醇生成，但从分离的头皮毛发培养物中证明受调控的皮质醇产生也可能反映了局部合成【FASEBJ.2005;19(10):1332-1334oCS血、尿皮质醇生理紊乱重要的是，20至25ug/d1的(总)皮质醇血浆浓度使CBG和11HSD2均饱和。这增加了游离血浆皮质醇水平，使得过滤后的浓度增加，并且更少的过滤后的浓度可以被灭活BiochimBiophysActa.2010;1802(12):1178-1187;C1inChem.1

11、992;38(8Pt1):1491-1494;EurJC1inChemC1inBiochem.1995;33(12):927-932O因此z当血浆水平超过该阈值时，尿皮质醇值升高。有人可能会推测，皮质醇短暂升高的压力性日常生活活动可能部分解释了24小时尿游离皮质醇(UFC)的广泛正常范围，CS中UFC升高需要皮质醇分泌在通常平静的午后至清晨持续增加。3种不同的观察结果表明了这一假设。首先，复发性CS患者在UFC值升高前已出现深夜唾液(游离)皮质醇值升高提示皮质醇谷值的轻度变化不足以升高24小时UFC【C1inEndocrino1(Oxf).2014;80(2):261-269o第二，因肾上腺腺

12、瘤导致皮质醇分泌失调的患者可能具有相对正常的1NSC和正常的UFCCurrOpinEndocrino1DiabetesObes.2015;22(3):185-192o第三，生理性非肿瘤性皮质醇增多症患者的UFC增加往往与深夜唾液皮质醇水平不成比例，这可能是正常的JC1inEndocrino1Metab.2002;87(10):4515-4521Jo这表明生理性皮质醇增多症主要发生在清醒时，皮质醇水平会有所增加，高于使CBG容量饱和的水平。然而，部分轻度CS患者可能未出现UFC升高。这种现象可能反映了平均24小时血液皮质醇水平升高不足以使UFC中的CBG和日常可变性饱和，如已知在已确诊CD的患者

13、中发生的那样【C1inEndocrino1(Oxf).2014;80(2):261-269或使用仅检测UFC的测定法(参见以下讨论)。考虑库欣综合征的诊断(筛查人群)CS的临床诊断并不总是简单明了的。如表2所示，有许多临床表现，其严重程度和表现时的组合有所不同。认识到必须在整个患者病史的背景下考虑是否存在任何特征也很重要。例如，虽然有报告骨质疏松症的特异性较高，但绝经后妇女中骨质疏松症的存在很常见，可能无法提供关于皮质醇增多症的有用信息。无单一特征可诊断为CS;相反，是多种特征的发生和联合表现来促使识别该综合征。表3描述临床医生未能将CS视为潜在诊断的几个原因：临床医生可以采用什么策略来确保这

14、些患者能考虑到CS的诊断而不被遗漏？鉴于可能出现的症状范围广泛，许多临床相互作用的时间较短而不明显，各单一表现对疑似诊断的价值可能不太大，因此，在就诊前对已完成的症状审查问卷进行评估，可能会发现一系列体征和症状，也可由此增加需要考虑诊断的可能性。患者与临床医生互动期间的后续询问可以更有针对性。当问题更为具体时，价值就显现。例如，如果被问及你会忘记最近发生的事情吗？许多患者会说不。然而，如果您问，您是否使用杂货清单/预约日历/便利贴记录X?”当X是患者的已知活动时,人们可能发现记忆辅助对正常功能是必要的，并推断近期记忆有问题。在记录初始病史后:进行仔细的体格检查（包括小型精神检测）皮肤检查（条纹

15、、座疮、多毛症/秃发、瘀伤）记住房间内的3个物体Endocrino1MetabC1inNorthAm.2013;42（3）:477-488肌肉强度可能导致表征变化的时间发展和量化的问题。记录异常脂肪（尤其是颗区、背颈区和锁骨上区）也很重要。诊断方法紧跟CS的检测前概率,该概率基于病史和体格检查数据，影响筛选试验的解释JC1inEndocrino1Metab.2008;93（5）:1553-1562o如果患者的体征和症状在与患者年龄和性别相当的大多数人中不常见，并且随着时间积累，则检测前概率会增加Endocrino1MetabC1inNorthAm.2018;47（2）:259-273o情绪不稳

16、定的发生在CS中极为常见，如不存在会与诊断稍有不符【Endocrino1MetabC1inNorthAm.2013;42（3）:477-488o库欣综合征筛查试验的选择和解读CS评估的第二部分涉及生化和激发性（动态）检测。在此之前,通过彻底询问口服的任何非肠道物质（包括口服处方药和非处方药、草药制剂/滋补剂（可能含有GCS）、注射（特别是用于关节或脊柱疼痛）和局部（如皮肤漂白剂）、直肠和吸入药物的使用情况，排除外源性GCs暴露。在某些情况下（例如，如果怀疑有意过度使用），检测血浆或尿液中的合成类固醇可能有所帮助。美国内分泌学会的临床指南提倡至少使用以下两种筛查检测：1mg过夜地塞米松抑制、24小时尿皮质醇测定和/