糖尿病基础知识及药物.docx
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1、等)或其他介质单独或协同、直接或间接造成B细胞损伤,促进胰岛炎症形成。T1DM胰岛B细胞破坏可由于坏死或凋亡,其中凋亡更为重要。4.自然史T1DM的发生发展经历以下阶段:个体具有遗传易感性,在其生命的早期阶段并无任何异常;某些触发事件如病毒感染引起少量胰岛B细胞破坏并启动自身免疫过程;出现免疫异常,可检测出各种胰岛细胞抗体;胰岛B细胞数H开始减少,仍能维持糖耐量正常;胰岛B细胞持续损伤达到一定程度时(通常只残存1()% 13细胞),胰岛素分泌不足,糖耐量降低或出现临床糖尿病,需用胰岛素治疗;最后胰岛B细胞几乎完全消失,需依赖胰岛素维持生命。(二)2型糖尿病T2DM也是复杂的遗传因素和环境因素共
2、同作用的结果,目前对T2DM的病因仍然认识不足,T2DM可能是一种异质性情况。1 .遗传因素与环境因素T2DM是由多个基因及环境因素综合引起的复杂病,其遗传特点为:参与发病的基因很多,分别影响糖代谢有关过程中的某个中间环节,而对血糖值无直接影响;每个基因参与发病的程度不等,大多数为次效基因,可能有个别为主效基因;每个基因只是赋予个体某种程度的易感性,并不足以致病,也不一定是致病所必需;多基因异常的总效应形成遗传易感性。环境因素包括人口老龄化、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。在遗传因素和上述环境因素共同作用下所引起的肥胖,特别是中心性肥胖,与胰岛素抵抗和T2
3、DM的发生有密切关系。有关肥胖的病因和发病机制详见第八篇第五章。2 .胰岛素抵抗和8细胞功能缺陷 在存在胰岛素抵抗的情况下,如果B细胞能代偿性增加胰岛素分泌,则可维持血糖正常;当B细胞功能有缺陷、对胰岛素抵抗无法代偿时,就会发生T2DM0胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是T2DM发病机制的两个要素,不同患者其胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷所具有的重要性不同,同一患者在疾病进展过程中两者的相对重要性也可能发生变化。(1)胰岛素抵抗:指胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素作用的敏感性降低。胰岛素降低血糖的主要机制包括抑制肝脏葡萄糖产生(HGP)、刺激内脏组织(肝和胃肠道)对葡萄糖的摄取以
4、及促进外周组织(骨骼肌、脂肪D对葡萄糖的利用。组织中胰岛素作用主要涉及胰岛素受体及其调节过程、受体后信息传递至发挥效应的过程以及影响体脂含量和分布异常的过程等。遗传因素可能引起上述生物学过程中有关环节多种基因的多态性或突变,胰岛素抵抗可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。环境因素中主要为摄食过多、体力劳动过少导致肥胖(尤其是中心性肥胖),可引起一系列代谢变化和细胞因子的表达异常,如游离脂肪酸(FFA)、TNF-,瘦素、抵抗素等增加和脂联素降低以及慢性内质网应激等,进一步抑制胰岛素信号转导途径,加重胰岛素抵抗。(2) 细胞功能缺陷:T2DM的细胞功能缺陷主要表现为:胰岛素分泌量的缺陷:随着空腹血
5、糖浓度增高,最初空腹及葡萄糖刺激后胰岛素分泌代偿性增多(但相对于血糖浓度而言胰岛素分泌仍是不足的);但当空腹血糖浓度进一步增高时,胰岛素分泌反应逐渐降低。胰岛素分泌模式异常:静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)中第一时相胰岛素分泌减弱或消失;口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中早期胰岛素分泌延迟、减弱或消失;胰岛素脉冲式分泌削弱;胰岛素原和胰岛素的比例增加等。影响胰岛细胞分泌胰岛素的生物学过程主要包括口细胞胰岛素合成及分泌过程、损伤过程以及再生、修复过程。影响上述过程的遗传因素、各种原因引起的B细胞数量减少、胰岛淀粉样沉积物等均可导致8细胞功能缺陷。低体重儿、胎儿期或出生早期营养不良可损伤口细胞发育。
6、3.葡萄糖毒性和脂毒性在糖尿病发生发展过程中所出现的高血糖和脂代谢紊乱可进一步降低胰岛素敏感性和损伤胰岛B细胞功能,分别称为“葡萄糖毒性(glumotoxicity)”和“脂毒性(lipotoxicity)”,是糖尿病发病机制中最重要的获得性因素。脂毒性还可能是T2DM发病机制中的原发性因素。血循环中FFA浓度过高以及非脂肪细胞(主要是肌细胞、肝细胞、胰岛B细胞)内脂质含量过多可通过各种有关途径导致胰岛素抵抗性的发生以及引起胰岛细胞脂性凋亡和分泌胰岛素功能缺陷。4.自然史T2DM早期存在胰岛素抵抗而胰岛B细胞可代偿性增加胰岛素分泌时,血糖可维持正常;当8细胞功能有缺陷、对胰岛素抵抗无法代偿时,
7、才会进展为IGR和糖尿病。T2DM的IGR和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段较长,但随着病情进展,相当一部分患者需用胰岛素控制血糖或维持生命。【临床表现】(一)基本临床表现1 .代谢紊乱症状群 血糖升高后因渗透性利尿引起多尿,继而口渴多饮;外周组织对葡萄糖利用障碍,脂肪分解增多,蛋白质代谢负平衡,渐见乏力、消瘦,儿童生长发育受阻;为了补偿损失的糖、维持机体活动,患者常易饥、多食,故糖尿病的临床表现常被描述为“三多一少”,即多尿、多饮、多食和体重减轻。可有皮肤瘙痒,尤其外阴瘙痒。血糖升高较快时可使眼房水、晶体渗透压改变而引起屈光改变致视力模糊。许多患者无任何症状,仅于健康检查或因各种疾病就诊化验时
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