视黄醇结合蛋白测定试剂盒免疫比浊法注册审查指导原则.docx

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1、视黄醇结合蛋白测定试剂盒（免疫比浊法）注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人（下文简称“申请人”）对视黄醇结合蛋白测定试剂盒（免疫比浊法）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对视黄醇结合蛋白测定试剂盒（免疫比浊法）的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和技术审评人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料

2、。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围依据体外诊断试剂注册管理办法和食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知，本指导原则适用于按第二类医疗器械管理的视黄醇结合蛋白测定试剂盒（免疫比浊法），用于检测人体样本中视黄醇结合蛋白的含量，临床上主要用于肝脏或肾小管损伤性疾病的辅助诊断，产品类别为：IM用于蛋白质检测的试剂，分类编码为6840。视黄醇结合蛋白测定试剂盒（免疫比浊法）是指利用免疫比浊法（如免疫透射比浊法、胶乳增强免疫比浊法等

3、）对人血清、血浆或尿液的视黄醇结合蛋白（Retino1-BindingProtein,下文简称“RBP”）进行体外定量测定的试剂盒。二、注册审查要点（一）监管信息申请人应描述试剂（盒）的产品名称、包装规格、主要组成成分、预期用途、储存条件及有效期等信息。1产品名称试剂（盒）名称由三部分组成：被测物名称、用途、方法或原理。例如：视黄醇结合蛋白测定试剂盒（免疫比浊法）。2 .包装规格2.1 应与产品技术要求包装规格一致。2.2 应能清晰地描述出试剂盒的构成，不得出现试剂盒的组成成分与包装规格中描述不一致的情况。2.3 应注明可测试的样本数或装量，如XX测试/盒、m1o2.4 如不同包装规格有与之特

4、定对应的机型，则应同时明确适用机型。3 .主要组成成分说明试剂包含主要组分的名称、数量、比例或浓度等信息。如果对于正确的操作或使用者理解其用途很重要，应详细说明。4 ,预期用途说明试剂盒用于体外定量检测人体样本中视黄醇结合蛋白的含量，应明确具体的样本类型如血清、血浆、尿液等，适用的样本类型应结合实际的临床研究情况进行确认。5 .储存条件及有效期5.1 对试剂盒的效期稳定性、开瓶稳定性等信息做详细介绍,包括环境温湿度、避光条件等。如注册单元含校准品或质控品且其形态为冻干粉，则应对复溶后的储存条件、稳定性做详细介绍。如试剂需要配制，则应对配制后的试剂的储存条件、稳定性做详细介绍。5.2 保存温度不

5、应有模糊表述，如“常温”、“室温。应直接以C为单位。小于3个月的稳定期限应以日或小时为单位，大于或等于3个月的稳定期限应以月为单位。5.3 如试剂盒各组分的稳定性不一致，则应对各组分的储存条件和有效期分别进行描述。（二）综述资料1综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍、主要原材料研究资料（如需提供）、主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）等内容，应符合体外诊断试剂注册管理办法和关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告的相关要求。相关描述应至少包含如下内容：11产品预期用途：描述产品的预期用途、与

6、预期用途相关的临床适应症背景情况，明确样本类型，如临床适应症的发生率、易感人群，相关的临床或实验室诊断方法等。用于检测人体样本中视黄醇结合蛋白的含量，临床上主要用于肝脏或肾小管损伤性疾病的辅助诊断。12产品描述：包括产品所采用的技术原理，主要原材料的来源及制备方法、质量标准，主要生产工艺过程及关键控制点，校准品、质控品的制备方法以及校准品溯源和质控品定值情况（如有）。1.3 有关生物安全性方面的说明：如试剂主要原材料中含有人源性材料须对有关传染病（HIV、HBV.HCV等）病原体检测情况予以说明，并提供相关的证明文件。如含有其他动物源及微生物来源的材料，应当提供相应的说明文件，证明其在产品运输

7、、使用过程中对使用者和环境是安全的，并对上述原材料所采用的灭活等试验方法予以说明。1.4 有关产品主要研究结果的总结和评价。1.5 其他：包括同类产品在国内外批准上市的情况、相关产品所采用的技术方法及临床应用情况、申请注册产品与国内外同类产品的异同等。2 .主要原材料研究资料（如需提供）2.1 主要包括主要原材料的选择、制备、质量标准及实验验证研究资料，如抗体、胶乳颗粒等；质控品（如包含）、校准品（如包含）的原料选择、制备、定值过程及试验资料；校准品的溯源性文件，包括具体溯源链、试验方法、数据及统计分析等详细资料。应详述试剂盒所用抗体的名称及生物学来源，若为申请人自制，应提交刺激免疫原名称及来

8、源（天然或重组）等信息，提交抗体制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试验资料。注册人应明确该抗体质量标准的要求（如外观、纯度、蛋白浓度、效价等）及确定依据；若抗体为申请人外购，则应详述抗体的名称及生物学来源，外购方名称，提交外购方出具的抗体性能指标及检验证书，详述注册人对该抗体技术指标的要求。2.2 其他辅助原材料的选择及验证资料，如反应缓冲液等，申请人应详述每一主要原辅料性能指标的要求以及确定该原辅料作为主要原辅料的依据。若为外购，应详述每一主要原辅料的外购方名称并提交外购方出具的每一主要原辅料性能指标及检验证书。2.3 企业内部参考品、校准品、质控品的原料选择、制备、定值过程、质量标准及实验验证

9、研究资料；具体要求可参考国家标准GB/T21415体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性及行业标准YY/T1662生化分析仪用质控物、YY/T1549生化分析仪用校准物、YY/T1709体外诊断试剂用校准物测量不确定度评定。3 .主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）3.1 主要生产工艺介绍，可以用流程图方式表示，并标明关键控制点，简要说明主要生产工艺的确定依据，如各组分制备的工艺、试剂的配方及工艺关键参数的确定等。申请人应采用经过验证，能够保证产品质量的生产工艺。3.2 反应原理介绍；3.3 检测方法的介绍：含样本采集、校准方法和质控方法、测试步骤、结果计

10、算等；3.4 反应体系研究：含样本采集及处理、样本要求（抗凝剂的选择（如涉及）、样本稳定性包括样本储存条件、储存时间等）、样本和试剂的用量、反应条件（波长、温度、时间等）、校准方法、质控方法等的研究资料；3.5 不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。3.6 不同样本类型的反应条件如有差异应分别详述。（三）非临床资料1分析性能评估资料申请人应当提交在生产质量管理体系下生产的不少于三批次的申报试剂进行的所有性能评价的研究资料，包括具体的研究项目、实验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法、统计分析、研究结论等详细资料。性能评估时应将试剂和所选用的校准品、质控品、配套仪器作为一个整体进

11、行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括实验时间、地点、适用仪器名称和型号、试剂名称、规格和批号、所选用的校准品和质控品（名称、规格、批号等信息）、临床样本类型、来源、浓度及其确定方法、处理方法等，体现结果数据和数据的统计分析过程及结论。对血清和血浆样本类型，可进行同源比对，对于尿液样本类型，应单独进行分析性能评估。性能评估应至少包括试剂空白吸光度、分析灵敏度、准确度、线性、精密度、分析特异性及其他影响检测的因素等。1.1试剂空白吸光度用制造商指定的空白样本重复测定，次数不少于2次，记录试剂盒参数规定读数点主波长下的吸光度值（A）,结果均

12、值应符合产品技术要求性能指标的要求。注：空白样本可以是纯化水、生理盐水、零校准液等。12分析灵敏度可参照C1S1EP17A对空白限（1oB）.检出限（1OD）、定量限（1OQ）进行研究。空白限的建立可使用检测零浓度校准品或样本稀释液的方法进行。例如重复测定20次，根据测量结果的平均值（M）和标准差（SD）,计算M+2SD及其对应的浓度值。检出限的确立可采用系列稀释参考品的方法进行。建议使用有证参考物质进行梯度稀释并进行至少60次检测，95%以上的检测结果高于空白限作为检出限。另外，应使用最低检出限或接近最低检出限水平的样本进行检出限的验证。定量限应考虑总误差（偏倚和精密度）的要求。偏倚可通过检

13、测已知浓度的低水平样本进行估计，例如检测低水平的有证参考物质。如涉及将样本稀释至低浓度水平，应确保稀释液不引起基质效应，且在低浓度区间呈线性。精密度的估计可根据检测试剂及其应用确定其影响因素，一般应至少包括重复性和日间精密度。1oB,1oD,1OQ的研究需选择多个样本（空白样本、低浓度水平样本、已知浓度的低水平样本），在多天内进行研究。13准确度对测量准确度的评价依次包括：与参考物质的相对偏差、方法学比对等方法，申请人可根据实际情况选择以下方法的一项或两项进行研究。优先采用与参考物质的比对研究。1.3.1 相对偏差测试可用于评价常规方法的有证参考物质3次，测试结果记为（XD,按YY/T1584

14、中的相对偏差计算公式分别计算相对偏差（Bi）,如果3次结果都不超过15%,即判为合格。如果大于等于2次的结果不符合，即判为不合格。如果有1次结果不符合,则应重新连续测试20次,并分别按照公式（1）计算相对偏差（B）如果大于或等于19次测试的结果都不超过15%,即判为合格。1.3.2 比对试验用不少于40个在测定浓度范围内不同浓度的人源样品，采用参考测量程序或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为比较测量程序，每份样品按待测试剂盒操作方法及比对方法分别检测。用线性回归方法计算两组结果的相关系数(r)及各浓度点(包括医学决定水平处)的相对偏差或绝对偏差，结果应符合以下要求：132.1RBP

15、试剂盒采用的样本浓度至少覆盖(10.0,120.0)mg/1区间；相关系数之0.975；(10.0,30.0mg1的区间内，绝对偏差应在3.0mg1范围内；(30.0,120.0)mg/1的区间内，相对偏差应在10.0%范围内。1322URBP试剂盒采用的样本浓度至少覆盖(0.2,10.0)mg/1区间；相关系数r0.975;(0.2,10mg1的区间内，绝对偏差应在0.15mg1范围内；(1.0,10.0)mg/1的区间内，相对偏差应在15.0%范围内。注：若样本不稳定，一份样本宜在两个系统同时进行测定。待测系统及参考系统需可比，且满足各自质量标准或产品技术要求后，方可进行比对试验。14线性

16、建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的混合样本，且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。建立一种定量测定方法的线性范围时，需在预期测定范围内选择711个浓度水平，每个浓度水平重复测定27次。例如将预期测定范围加宽至130%,在此范围内选择更多的浓度水平，然后依据实验结果逐渐减少数据点直至表现出线性关系，可发现最宽的线性范围。用接近线性范围上限的高浓度样本和接近线性范围下限的低浓度样本，混合成至少5个稀释浓度(XD。用申报试剂分别测试以上样本，每个稀释浓度测试3次，分别求出每个稀释浓度检测结果的均值(YD。以稀释浓度(Xi)为自变量，以测定结果均值(Yi)为因变量求出线性回归方程。