难治性革兰氏阴性菌引起的严重感染.docx

《难治性革兰氏阴性菌引起的严重感染.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《难治性革兰氏阴性菌引起的严重感染.docx（10页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、难治性革兰氏阴性菌引起的严重感染革兰氏阴性菌(GNB)的抗微生物药物耐药性(AMR)是一个重大的全球卫生问题，导致感染发生、死亡率和医疗费用增加。本文讨论了耐药GNB的主要临床表现、治疗选择和最新发现，重点是难以治疗的感染。难治耐药(DTR)是一种新的分类，用于识别对碳青霉烯类、B-内酰胺类和氟喳诺酮类一线药物表现出中间或耐药表型的GNB。导致严重感染的主要病原体包括DTR肠杆菌、DTR铜绿假单胞菌和DTR鲍曼不动杆菌。虽然DTR菌株的临床意义仍在研究中，但某些研究已发现其与住院时间延长和患者预后不良相关。由DTR-GNB引起的严重感染对医疗机构构成了巨大挑战,并逐渐成为一个日益严重的全球卫生

2、问题。我们对于可使用的新型抗生素的适当管理和优化，对于抗菌药耐药性和改善患者预后至关重要。革兰氏阴性菌(GNB)的抗菌素耐药性(AMR)出现是一个不断演变的公共卫生问题，导致感染发生率、死亡率和相关医保费用激增。在美国，2017年AMR的经济负担约为24亿美元。在全球范围内，2019年AMR造成近495万人死亡，疾控中心(CDC)威胁报告中强调的18种菌株中，GNB就占有10种。传统上，美国和欧洲疾病预防控制中心(ECDC)将AMR分为多重耐药(MDR).广泛耐药(XDR)和全耐药(PDR)三种类型。然而，这种分类在临床实践中的效用一直受到质疑，主要是因为它与临床结果并不相关。2018年，Ka

3、dri等人提出了GNB耐药概况的新定义，称为难治性耐药(DTR)。DTR是指对碳青霉烯类、B-内酰胺类和氟喳诺酮类所有一线药物的中间或耐药表型。考虑到耐药对治疗决策和临床结果的影响，该术语侧重于对所有一线、高效、低毒药物的不敏感性。虽然新的定义目前仍存在争议,但其与临床结果的关系正在进一步评估中。希望随着新型抗生素的引入和正确使用，未来DTR可以得到有效的控制。临床表现革兰氏阴性菌(GNB)与各种严重的医院感染有关，包括医院获得性肺炎(HAP)/呼吸机相关性肺炎(VAP)、血流感染(BSI)和尿路感染(UTI)。在EP1C-HI调查和最近的EUR0-BACT-2关于ICU感染的调查中，GNB感

4、染占60%以上,超过24%的菌株被归类为DTR。我们将讨论DTR-GNB引起的主要临床表现。院内获得性肺炎院内获得性肺炎，包括HAP和VAP,是最常见和最严重的院内感染之一。据报道，HAP的发病率为每IOoO例住院患者5至20例，其中约三分之二的病例为非机械通气的HAP。VAP患病率为每IOOO个有创机械通气日2-21例，占据高达25%的机械通气患者，其中头部创伤患者的患病率最高，为50%o在ICU中，VAP占总感染的60%,其主要致病菌包括GNB(如肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌)，约有一半的病例为多重耐药菌。院内获得性肺炎常导致不良预后，研究中，VAP的粗死亡率从15%到50%不

5、等，直接相关死亡率高达19%o此外，机械通气相关HAP是一个重要的部分，其死亡率为28%,而非机械通气HAP的死亡率为15%。在最近的一项研究中，约38%的HAP病例需要机械通气，死亡风险增加82%,而VAP的这一比例为38%o病原体对预后也有影响，耐药菌株患者的ICU死亡率显著高于非耐药菌株患者(47.5%vs28.7%)。此外，DTR病原菌感染患者的ICU住院时间和机械通气时间均有延长。血流感染总体而言，BS1S约占社区获得性和医院获得性感染的40%,可导致脓毒症和感染性休克。在危重患者中，75%的BSIs是ICU获得性的，而25%是在ICU入院时就有记录的。不同的因素导致住院期间BS1风

6、险增加，包括侵入性操作，如中心静脉导管(CVC)。据EUR0BCT-2研究报道，在入住ICU的患者中，BS1最常见的来源是CVC和肺(各占26%),而16%的病例来源不明。在社区和医院中，GNB是大多数BSIS的原因，其中大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌是最常见的分离株。铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌在医院获得性感染中更为常见。Kadri等人利用分布良好的美国医院样本数据分析发现,GNBBS1患者的5年DTR发生率为1%,其中70%以上发生在ICU住院患者中。在此研究中，在18%的鲍曼不动杆菌、2.3%的铜绿假单胞菌和17%的肺炎克雷伯菌BS1感染患者中发现TDTRo据EUROBACT-2研究

7、最新数据报道,GNB可引起59%的BSIs,其中以克雷伯菌属及不动杆菌属为著，DTR-GNB占分离株的24%o意大利的一项研究报告了类似的数据:在非发酵性GNBBS1住院患者中，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌分离株的DTR患病率分别为14%和64%。在该研究中,29%的BSIs与导管相关，约一半的病例病因不明。在由DTR-GNB引起的BSIS患者中，死亡率增加到50%,与非耐药菌株的患者相比，死亡风险增加了40%o腹腔感染腹腔感染(IA1S)是危重患者的第三大常见感染，占ICU感染的17%,仅次于肺炎和导管相关性血流感染(CR-BSI)。术后腹膜炎是ICU患者中最常见的IA1类型(65%)。一项大

8、型调查显示，危重患者中32%的IA1S为社区获得性，25%为早发性医院获得性(入院后7天)，而43%为晚发性医院获得性(入院后7天)，后者的严重程度更差，更易导致感染性休克。GNB是导致IAIS的主要病原体，占微生物分离株的一半以上(上消化道穿孔约占15%,肠/结肠相关性腹膜炎占80%),肠杆菌是优势群体。非发酵性GNB样铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌常导致三级腹膜炎，多发生在需要多次手术的患者中。在不同的报告中，IAIs耐药菌株的比例从26%到65%不等。在AbSeS研究中，DTR-GNB占总数的4.3%。研究发现，ICU入住前住院时间、再次手术检查以及既往使用碳青霉烯类药物和氟喳诺酮类药物治疗

9、的病史，与耐药GNB风险增加显著相关。危重患者IAIs的总死亡率在29%至42%之间，迟发性医院获得性IAIs的死亡率更高，特别是当存在感染性休克时。其他影响死亡率的独立因素包括高龄、感染源控制失败、弥漫性腹膜炎和耐药菌株感染，后者是最重要的，与没有感染的患者相比，住院死亡率更高(56%),住院时间更长。尿路感染尿路感染是社区和医院感染的主要原因，高达25%的病例会发展成为脓毒症或感染性休克。在住院患者中，尿路感染通常与导尿管的留置有关(CAUTI),其发生率为8.9/1000导尿管日；危重患者由于置管时间较长，暴露风险更高。在ICU中，尿路感染约占感染的11%。此外，在这种情况下，由于没有症

10、状和存在其他可能的感染源，无症状菌尿和感染之间的鉴别诊断可能极具挑战性。有研究指出，留置导尿管患者的细菌尿量每天增加3-7%O最常见的致病菌通常是肠杆菌属，尤其是大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，但在CAUTI患者中，铜绿假单胞菌和肠球菌也经常被分离出来。由于耐药表型的迅速传播，DTR-GNB导致了约22%的UT1相关BSI。尿路感染患者住院时间增加，ICU死亡率和住院死亡率分别为22%和29%o难治性耐药革兰氏阴性菌感染的抗生素治疗早期和适当的治疗被认为是改善重症感染患者临床结局的基石。这一概念在DTR-GNB严重感染患者中尤为重要，因为延迟适当的抗微生物治疗与较高的死亡率相关。对于这类感染，一线药物

11、往往是不够的，需要更复杂的治疗方案。直到近期，唯一的选择是多粘菌素联合四环素、磷霉素或氨基糖苔类药物。然而，这些方案具有显著的生物毒性和低组织浓度，反应率非常低。当前，有了新抗生素选择，多为B-内酰胺/8-内酰胺抑制剂(B1/B1I)类，与旧方案相比，临床使用成功率高，安全性好。新药物的经验性治疗应基于DTR-GNB感染的危险因素。近期住院、近期抗生素治疗、留置管路和既往定殖情况可能是需要评估的一些最重要的易感因素。尽管目前有各种各样的治疗方案，但多为经验性治疗，选择合适的抗生素仍然具有挑战性，并且考虑所涵盖的假定耐药机制至关重要。难治性耐药肠杆菌尽管有多种机制可导致难治性表型（例如，孔蛋白丢

12、失、外排泵、或产生B-内酰胺酶），在大多数肠杆菌菌株中，抗生素耐药的主要机制是产生A类（如KPe）和D类碳青霉烯酶（如OXA型）。此外,B类（包括金属-B-内酰胺-MB1）也是重要的耐药机制。鉴于这些酶的日益传播，了解当地流行病学和患者定植情况以指导适当的经验性治疗，至关重要。目前的指南推荐头抱他唳/阿维巴坦和美罗培南/维博巴坦作为一线药物，用于治疗因DTR肠杆菌产生A类碳青霉烯酶而导致的严重感染，而亚胺培南/瑞来巴坦和头抱地尔可作为替代品。对于产生OXA-48的肠杆菌引起的感染，头抱他唳/阿维巴坦无疑是首选，其次是头抱地尔。真实世界显示出更好的临床结果，与较老的治疗方案相比，接受头抱他咤/阿

13、维巴坦治疗DTR肠杆菌感染的患者成功率高达64%,死亡率为18%o美罗培南/维博巴坦是另一个有希望的选择，TANGO-II的3期研究表明，与旧的治疗方法相比，美罗培南/维博巴坦的临床治愈率更高，死亡率降低。此外，由于其较高的上皮内膜液浓度，它是DTR-GNB肺炎的一个不错的选择，并且在某些头泡他唳/阿维巴坦耐药病例中可以考虑使用它。亚胺培南/瑞来巴坦在体外对A类丝氨酸-碳青霉烯酶显示出良好的体外活性，据我们所知，亚胺培南/瑞来巴坦在DTR肠杆菌感染中的应用研究尚少。头抱地尔也显示出对DTR肠杆菌的强活性，正如在CREDIB1E-CR和APEKS-NP注册试验的亚组分析中所显示的那样，其在MB1

14、酶表达时是最佳选择之一。然而，在产生新德里MB1(NDM)的菌株可能存在耐药性。目前，产MB1肠杆菌的首选方案是头抱他唬/阿维巴坦联合氨曲南，与临床中以多粘菌素或四环素为基础的方案相比，该方案疗效高，死亡率显著降低。亚胺培南/瑞来巴坦联合氨曲南对产MB1菌株也显示出良好的体外活性，但需要更多的临床数据。最后，伊拉瓦环素，一种新型合成氮环素，可以考虑用于DTR肠杆菌感染，但仅用于IAI,在IGNITE-1和IGNrrE-4试验中，与厄他培南和美罗培南相比，它显示出非劣效性。难治性耐药铜绿假单胞菌DTR铜绿假单胞菌对临床医生来说是一个重大挑战，因为它可以表现出各种耐药机制，包括外排泵的上调、外膜孔

15、蛋白(OprD)的丢失或减少、AmpC酶的过量产生和青霉素结合蛋白的突变。虽然碳青霉烯酶的产生以前不太频繁，但最近患病率有所增加，MB1的表达令人担忧。尽管考虑到越来越多的菌株对新抗生素产生耐药性，有必要进行抗生素敏感性试验，但头抱洛扎/他嗖巴坦、头泡他唉/阿维巴坦和亚胺培南/瑞来巴坦是经验治疗DTR铜绿假单胞菌的首选方案。在ASPECT-NP试验中，与美罗培南相比，使用头抱洛扎/他口坐巴坦治疗DTR铜绿假单胞菌感染的病例略少，但在实际经验中，头抱洛扎/他嗖巴坦显示出非常高的临床治愈率。此外，头抱洛扎/他哇巴坦的副作用比含有多粘菌素或氨基糖昔类药物的方案更低。在现实经验中，评估铜绿假单胞菌引起

16、的不同类型感染（包括危重患者）的成功率高达83%,其中超过50%的铜绿假单胞菌菌株具有耐药性。在最近一项针对嗜中性粒细胞减少的血液病患者的临床对照研究中，与其他治疗方案（包括DTR菌株）相比，头抱洛扎/他嗖巴坦治疗铜绿假单胞菌BSI组的死亡率显著降低。尽管数据有限，但亚胺培南/瑞来巴坦在Restore-Imi-I试验中以及早期临床试验中显示出对DTR铜绿假单胞菌的良好活性，特别是在AmPC高产的情况下。头抱他唳/阿维巴坦可能是DTR铜绿假单胞菌的有效治疗选择，一项综合了所有可用临床试验数据的汇总研究表明,其显示了良好的临床反应。特别是，当由于碳青霉烯酶的产生而导致对头抱洛扎/他嗖巴坦耐药时，应考虑使用头抱他哽/阿维巴坦，如果出现MB1,还可以与氨曲南联合使用。无论是DTR铜绿假单胞菌还是MB1表达的情况，头抱地尔是在这种情况下都是考虑的另一个重要选择。它展示了在考虑DTR铜绿假单胞菌感染的可信试验中，与最