降钙素原引导的抗生素治疗策略可能会缩短治疗时间并可能提高生存率.docx

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1、降钙素原引导的抗生素治疗策略可能会缩短治疗时间并可能提高生存率背景适当的抗生素(AB)治疗仍然是重症监护室(ICU)的挑战。降钙素原(PCT)指导的AB管理有助于优化AB治疗并减少与AB相关的不良反应，但仍缺乏确凿的证据。我们的目的是比较PCT引导的AB治疗与标准治疗(SOC)对危重患者的效果。方法我们检索数据库CENTRA1.Embase和Med1ineo我们纳入了随机对照试验(RCT),将PCT指导的AB疗法(PCT组)与SOC报告的AB疗法长度、死亡率、复发性和继发感染、ICU住院时间(1OS),医院1OS或医疗费用进行比较。由于最近脓毒症定义的变化，在应用脓毒症-3定义的研究中进行亚组

2、分析。在统计分析中，使用随机效应模型来汇总效应大小。结果我们在定量分析中纳入26项RCT(n=9048名患者)。与SOC相比，PCT组的AB治疗时间明显较短(MD-179天，95%CI:-2.65,-0.92),并且与显著较低的28天死亡率相关(OR0.84,95%CD：0.74,0.95)。在脓毒症3级患者中，死亡率获益更为明显(ORO.4695%CI：0.27,0.79)oPCT组复发感染的几率显著较高(0R1.36,95%CI：1.10,1.68),但继发感染的几率无显著差异(OR0.81,95%CI：0.54,1.21),ICU和住院时间(分别为MD-0.67天，95%CI：-176、

3、0.41和MD-1.23天，95%CI：-3.13.O.67)o结论PCT引导的AB治疗可能会减少AB使用、降低28天死亡率，但感染复发率较高，并且ICU和住院时间相似。我们的结果表明需要更好地设计研究PCT指导的AB管理在危重患者中的作用。抗生素(AB)的不当使用会产生严重的副作用。因此，抗生素耐药性不断出现，2014年导致全球约70万人死亡，预计到2050年将成为全球主要死亡原因，每年导致1000万人死亡。ICU重症患者由于获得性免疫缺陷而面临着感染多重耐药菌(MDRO)的高风险，导致发病率和死亡率高得令人难以接受。一般来说，超过50%的重症患者被认为是感染者。感染和相关脓毒症可使ICU死

4、亡率增加一倍以上。然而，初次诊断为脓毒症的危重患者中只有不到60%被确诊感染。尽管感染和脓毒症的鉴别诊断存在已知的挑战，但在脓毒症和感染性休克发作后不久施用AB仍存在紧迫的限制。这种策略可能不可避免地导致不必要的AB治疗，从而增加与AB治疗相关的伤害机会和成本。降钙素原(PCT)是研究最多的炎症生物标志物之一，可以区分危重患者的细菌感染和病毒感染。越来越多的证据表明，PCT引导的AB疗法可以通过减少不必要或过长的治疗次数来安全地减少抗菌药物的消耗。2017年一项大型个体患者数据荟萃分析的结果支持在各种临床环境中使用PCT管理急性呼吸道感染的AB管理。然而，对于其他类型的感染和败血症，证据缺乏说

5、服力。PRORATA研究是第一个大型多中心随机对照试验，旨在证明在脓毒症危重患者中以预定义的PCT方案为指导的AB管理的有效性和非劣效性。随后在ICU中进行的试验使用了与PRORATA相同或相似的方法，但启动和停止阈值的PCT水平各不相同，患者群体也存在异质性，有内科、外科或混合群体接受不同类型感染的治疗，因此总体解释在ICU环境中实施PCT引导的AB治疗仍然具有挑战性。此外，随着新的Sepsis-3定义的实施，与之前使用了几十年的定义相比，脓毒症和脓毒性休克的研究纳入标准在最近的临床试验中也发生了变化。缺乏对ICU环境中PCT管理（包括脓毒症3级患者）的最新综合分析。因此，我们的目的是对随机

6、对照试验（RCT）系统评价和荟萃分析，研究PCT指导的AB疗法与标准治疗（SOC）相比对危重患者的效果。讨论在我们的荟萃分析中，我们分析26个随机对照试验共有9,048名患者，比较了PCT指导的AB治疗与标准治疗对AB治疗时间、死亡率、复发和继发感染率、住院时间和ICU住院时间以及医疗费用的影响。AB治疗的时长我们的研究证实了之前荟萃分析的结果，即PeT指导的AB治疗，包括AB停止规则，可以显著缩短ICU患者的AB治疗时间。我们的研究中一个有趣的发现是，三种不同的脓毒症定义对结果有影响，脓毒症-1队列中PCT组的AB治疗时间显著缩短，而脓毒症2和3队列中的结果不显著。尽管脓毒症3级患者的平均差

7、异迄今为止最大，结果缺乏统计学意义。与其他脓毒症队列相比，Sepsi-3患者的样本量相对较低，这可能是缺乏显著结果的原因。另一方面，Sepsis-2队列中的9项试验中有5项使用保守的PCT方案，其中两项证明PCT组的AB持续时间更长，这也可能导致观察到的对该患者群体中的AB长度。我们根据PCT组的停止规则将试验进一步分为两个亚组（自由主义和保守主义），除了三个试验使用非常独特的方案和仅使用未报告这一点的起始规则的研究结果。我们的分析明显表明，与保守的PCT协议相比，自由的PCT协议可能会导致更短的AB持续时间。此外，在使用自由协议的小组的三项试验中，协议遵守率非常低（40-50%）,因此随着协

8、议违规次数的减少，差异可能会更大。我们的结果表明，在混合人群中（手术患者比例至少为25%）,AB治疗的时间略长于内科患者。除了一项在术后48小时期间对患者进行不同PCT截止值的研究之外，这些试验无论人群如何都使用相同的方案。即使没有感染，手术后PCT值也可能升高，在这些情况下使用绝对PCT停止阈值可能会导致AB过度使用。仅包括手术患者的人群数据不足以进行荟萃分析，但汇集两个手术队列的数据导致AB治疗时间更明显缩短。这可以通过研究方案中使用的高绝对停止阈值（1ngm1）来解释。28天住院和ICU死亡率我们的结果表明，PCT组的28天死亡率和院内死亡率低于SOC组。然而，结果是相互矛盾的，因为一些

9、试验显示了生存获益，而另一些试验则没有显示。我们的结果可能部分解决了这一矛盾，即仅在脓毒症2和脓毒症3患者、内科患者和使用自由PCT方案的试验中观察到死亡率获益,所有这些都与较短的AB持续时间相关。不幸的是，我们的结果无法解释AB治疗持续时间与死亡率之间的关系。然而,一些研究表明AB具有潜在的有害影响。这些包括直接毒性作用和器官损伤、AB耐药性的发展和潜在更高的继发感染机会（主要由MDRO引起、与AB相关的线粒体功能障碍以及微生物组的损伤和崩溃。此外，初始较低的PCT值有助于鉴别诊断，从而优化患者治疗并降低死亡率。复发性和继发性感染理论上，AB疗程过短可能存在感染复发的风险，而过度使用AB则存

10、在继发感染的风险。我们的数据显示PCT组的感染复发率明显较高，这与最新的荟萃分析相矛盾；然而，他们主要包括患有呼吸道感染的非ICU患者。我们同意开放标签SAPS试验组的观点，即不能排除偏倚，因为临床医生可能会更快地认为PCT组会出现再感染。关于继发感染的结果是相互矛盾的；因此，PCT指导意见对此结果具有不确定的影响。ICU住院时间、住院时间、医疗费用PCT组较高的感染复发率并未导致过多的ICU和住院时间，这与之前针对脓毒症ICU患者的荟萃分析一致。尽管成本效益报告存在高度异质性，但我们的结果表明，PCT指导至少看起来并不逊色于SOC,但需要进一步研究才能就这一结果得出明确的结论。ICU外PCT

11、引导的AB治疗我们包括23个RCT在我们的评论中。十八项研究招募了在急诊室接受治疗的呼吸道感染患者，普通病房或初级保健。两项试验纳入腹膜炎患者，一项研究分别纳入发烧、发热性中性粒细胞减少症和尿路感染(UTI)的患者。一些研究使用了额外的诊断方法：胸部超声或病毒PCR。在呼吸道感染的研究中，PCT组中AB的使用量有所减少，或者研究组之间的情况相似，但不良结果没有差异。对于腹膜炎患者，Mahmutaj等人据报道，PCT组中AB的使用显著减少，且感染复发的风险并未增加。斯利克等人在一项类似的试验中,报告没有与非显著减少AB治疗持续时间相关的不良后果。在UT1患者中基于PCT和脓尿的方法将AB暴露减少

12、了30%,且没有副作用，而在发热性中性粒细胞减少症中，PCT对AB的使用没有影响。优点和局限性据我们所知，这项荟萃分析包含迄今为止数量最多的研究，而且全部都是随机对照试验。我们也是第一个根据脓毒症定义、患者群体和PCT方案进行亚组分析的公司：我们的结果提供了一些支持，即根据Sepsis-3定义招募患者参加研究可能会对结果产生影响；手术患者和内科患者可能需要单独的治疗方案；保守的指导并不优于自由的策略。最后，我们严格遵循所有Cochrane协作指南，从而确保结果的最高质量、透明度和可重复性。我们的荟萃分析有一定的局限性。首先，在对照组中，SOC并未“标准化”，因为不同的机构应用了不同的AB指南，

13、这可能会导致某些地区的AB治疗持续时间更长，从而高估了PCT指导的效果。其次，PCT指导”并不意味着标准方法，因为研究应用了不同的PCT方案：纳入的26项研究中，有16项使用PCT方案来停止AB,3项使用PCT方案来启动AB,而7项则使用PCT指导来启动和启动ABo停止AB治疗。此外，并非所有研究都报告了所有结果。各研究之间的感染源各不相同，感染性休克患者的数量在7%到87%之间，这表明一方面患者群体的严重程度存在巨大差异，另一方面，根据报告PCT协议遵守情况的15项研究（范围在44%至97%之间），不能排除对结果可能产生的影响。此外，AB的适当性可能对结果产生重要影响。然而，我们不知道患者在

14、PCT指导组和对照组中是否接受了相同或相似比例的适当或不适当的AB,因为这一结果仅在5项研究中报告，其中各组在这方面保持良好平衡，但我们仍然无法就这个话题得出结论。最后，几乎所有研究都排除了免疫功能低下患者的病史；因此，我们的结果的普遍性是有限的。对实践和研究的影响科学成果的快速应用至关重要。我们的结果表明，PCT指导的AB管理可以缩短ICU患者的AB治疗时间，特别是在常规AB给药超过7天的国家和机构。目前的脓毒症指南不建议使用PCT和临床评估来决定脓毒症患者何时开始AB治疗。然而，我们认为该领域需要进一步的研究，特别是与基于固定值（即0.5ng/m1作为截止值）的方案相比评估PCT动力学（即12-24小时内的变化）。此外，反复感染率的增加、内科和外科患者之间的差异以及最终测试自由主义还是保守主义制度是否更有益也应该值得进一步研究。我们还建议，在未来的试验中，“无器官支持日”应作为主要结局而不是死亡率，死亡率在危重疾病的整个过程中受到许多混杂因素的影响；因此，它不一定反映特定干预措施的功效。最后，我们需要有关免疫功能低下患者的数据,他们也可能从这种方法中受益。结论PCT引导的AB治疗可能会减少AB使用、降低28天死亡率，但感染复发率较高，并且ICU和住院时间相似。我们的结果表明需要更好地设计研究PCT指导的AB管理在危重患者中的作用。