最新：儿童生长的内分泌调节.docx

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1、最新：儿童生长的内分泌调节一、下丘脑-垂体轴:胚胎发生和解剖垂体是哺乳动物生长调节的中枢。垂体从口腔外胚层发育而来，对来自腹侧间脑神经上皮的诱导信号和决定发育中的垂体前叶腺中垂体特异性转录因子的表达模式的内在信号梯度作出反应【MechDev.1999;81(1-2):23-35o垂体前叶原基，Rathke囊，在小鼠胚胎中于胚胎第8.5天(embryonicday8.5,E8.5)与腹侧下丘脑原基的神经外胚层接触的外胚层单细胞厚层的向上内陷形式形成，可在妊娠第3周鉴定【HumMo1Genet.1997;6(3):457-464O神经垂体(垂体后叶)起源于前脑底的神经外胚层，也会发育为第三脑室。在

2、垂体前叶发育过程中，同源异型盒转录因子(homeoboxtranscriptionfactor)表达的重叠但具有区域特异性和时间特异性的模式，导致从E12.5到出生的终末分化细胞类型的相继出现。垂体前叶发育的开始取决于口腔外胚层对来自腹侧间脑神经上皮的诱导因子作出反应的能力GenesDev.1998;12(11):1691-1704.1来自腹侧间脑的骨形态发生蛋白4(BMP4)信号是垂体前叶器官承诺所需的关键背侧神经上皮信号。Wnt5a和成纤维细胞生长因子8(FGF8)也在间脑中以与BMP4明显重叠的方式表达。随后，BMP2信号来自口腔外胚层区域的边界，在该区域中，最初在口腔外胚层中均匀表达的

3、声波刺猬蛋白(SoniChedgehog,SHH)表达，被选择性地从发育中的Rathke囊中排除。G1i1和2、1hX3以及Pitx1和2也表达,它们在垂体祖细胞类型发育中很重要。腹侧-背侧BMP2信号和背侧-腹侧FGF8信号似乎产生相反的活性梯度,这被认为决定了作为细胞谱系规格基础的特定转录因子的重叠模式。理论上这些转录因子在其区域中的各种扩展可以组合确定特定的细胞类型。FGF8梯度决定背侧细胞表型，而背侧表达的转录因子包括Hesx1、Nkx-3.1xSiX3、Pax6,55和PROP1(prophetofpit1)o表达PROP1需要减弱Hesx1o腹侧细胞类型的终末分化需要BMP2信号的

4、时间特异性衰减，腹侧表达的转录因子包括岛-1(is1et-1,Is11)、Brn4、P-Frk和GATA2oPit1(由基因P0U1F1编码)在PR0P1表达减弱时表达，是生长激素、促乳激素和促甲状腺激素发育所需的，而孤儿核受体类固醇生成因子I(SFI)在促性腺激素中选择性表达。GenesDev.1998;12(11):1691-1704;Deve1opment.1998;125(6):1005-1015;Nature.1996;384(6607):327-333;Nature.1990;347(6293):528-533;EndocrRes.1995;21(1-2):517-524腹侧-背侧

5、梯度在推测为促性腺激素细胞和促甲状腺激素细胞中以相应的梯度诱导GATA2,在发育中的垂体前叶最腹侧的高水平GATA2直接或间接限制了假定促性腺激素细胞中P0U1F1的表达。在没有Pit1的情况下，GATA2的表达似乎足以诱导促性腺激素细胞类型典型的全套转录因子,包括SF1xP-Frk和IsH相反，背侧GATA2的缺失对于Pit1阳性细胞向生长激素/乳汁分泌细胞分化至关重要。推测为促甲状腺激素细胞中的GATA2表达水平低于抑制P0U1F1基因早期增强子激活所需的阈值，从而允许出现导致促甲状腺激素细胞命运的Pit1,GATA2+细胞Ce11.1999;97(5):587-598oPax6在决定促甲

6、状腺激素细胞和促性腺激素细胞谱系的腹侧信号衰减的尖端边界中起作用。在没有Pax6的情况下,腹侧谱系，特别是促甲状腺激素细胞，会以牺牲生长激素和泌乳素细胞类型为代价而向背侧延伸。Pax6突变小鼠存在GH和PR1缺陷Endocrine.1999;10(2):171-177o垂体前叶的最早标记是糖蛋白C(亚基(C(GSU)的表达，在小鼠中出现在E11.5o这些OGSU阳性细胞还表达转录因子IS11,并标志着分化的促甲状腺激素细胞群体，该群体在出生后消失。OGSU在成熟的促甲状腺激素细胞和促性腺激素细胞中表达。在E12.5,促肾上腺皮质激素开始分化并产生前阿片肽(POMC)Ce11.2001;104(

7、6):849-859JoRathke囊中细胞增殖增强导致在E12.5.形成可见的新生垂体前叶【HumMo1Genet1997;6(3):457-464O妊娠后(dayspostconception,dpc)14.5天观察到确定性促甲状腺激素细胞其特征为在E14.5表达TShb,随后在E15.5分别在生长激素细胞和催乳素细胞中表达GH和催乳素(PR1)o促性腺激素细胞是最后形成的细胞类型,在E16.5,以黄体生成素(1H)表达为标志，随后以卵泡刺激素(FSH)为标志。最终，成熟腺体中至少存在五种高分化细胞类型:从腹侧到背侧，它们是促性腺激素细胞、促甲状腺激素细胞、生长激素细胞、促乳素细胞和促肾上

8、腺皮质激素细胞GenesDev.1998;12(11):1691-1704o上述转录因子中的部分也参与这些垂体细胞类型的基因产物的细胞特异性表达和调节，促肾上腺皮质激素细胞产生促肾上腺皮质激素(ACTH),促甲状腺激素细胞产生促甲状腺素(促甲状腺激素TSH),促性腺激素细胞产生促性腺激素(1H和FSH),生长激素细胞产生生长激素,泌乳素细胞产生PR1o(A)垂体细胞前体的示意图显示每个发育阶段普遍存在的转录因子表达。终末分化细胞与产生的激素一起显示为较大的阴影圆(谱系特异性转录因子在这些细胞中以粗体突出显示)。示意图还描述与下丘脑中转录因子和信号分子的相互作用。转录因子以小写字母表示(SF1和

9、GATA2除外)，而信号分子以大写字母表示。(B)小鼠胚胎发生过程中垂体转录因子出现和消失的时间。C(GSU,糖蛋白诬基；BMP4,骨形态发生蛋白4;e,胚胎日(embryonicday);ER,雌激素受体;FGF8,成纤维细胞生长因子8;FSH,卵泡刺激素;GATA2,GATA结合因子2;GHRH,生长激素释放激素;GnRH,促性腺激素释放激素；Hesx1,在ES1细胞中表达的同源盒(Rathke眼袋同源盒，Rp)；1H,促黄体生成素；Nkx2.1,NK2同源盒1;POMCx亲奥匹美拉诺康汀；PR1,催乳素；SF1,类固醇生成因子1;Tebp,端粒结合蛋白；TRH,促甲状腺素释放激素；TSH

10、,促甲状腺激素；Wmt5a,无翅型MMTV整合位点家族，成员5a(wing1esstypeMMTVintegrationsitefami1y,member5A)o1opez-BermejoA,BuckwayCKzRosenfe1dRG.Geneticdefectsofthegrowthhormone-insu1in-1ikegrowthfactoraxis.TrendsEndocrino1.2000;11:43在人类中，妊娠9周时可在垂体前叶发现生长激素产生细胞，垂体前叶和下丘脑之间的血管连接约在同一时间形成，但即使与下丘脑无连接，激素产生也可在垂体中发生。无脑畸形新生儿的垂体中可见生长激素细

11、胞。新生儿脑垂体重约IoOmg。成人的平均体重约为600mg,范围为400-900mg;女性垂体比男性稍重，并在妊娠期间增加。平均成人垂体大小为1396mmo垂体前叶通常占垂体重量的80%。垂体位于蝶鞍内，紧邻蝶骨上方,部分被蝶骨包围。蝶鞍体积是垂体大小的良好指标，在垂体发育不全的儿童中蝶鞍体积可减小。视交叉位于垂体之上，因此垂体肿瘤的鞍上生长最初可能表现为视觉主诉或周边视力下降的证据。此外，神经垂体和垂体的发育密切相关，导致中枢神经系统(CNS)异常与垂体发育不全可能存在解剖学关联。例如，视隔发育不良(septo-opticdysp1asia)与多种中枢神经系统解剖异常和垂体激素缺乏有关。因

12、此，应监测先天性失明或眼球震颤儿童的垂体功能减退。垂体前叶通过门静脉循环系统接收来自下丘脑的控制信号(图2)。下丘脑整合来自其他脑区和环境的信号，导致控制垂体激素合成和分泌的因子释放。合成肽的下丘脑神经元终止于漏斗部，进入垂体门静脉循环的初级丛，并经垂体门静脉转运至垂体前叶的毛细血管。垂体柄中的这个门静脉系统提供了下丘脑和垂体前叶神经元之间的通讯手段。生长激素-释放激素生长激素释放激素(GHRH)是一种由位于下丘脑弓状核(ARe)神经元分泌的44个氨基酸的肽类激素【Science.1982218(4572):585-587;NatUre.1982;300(5889):276-278】。GHRH

13、是负责生糊口维持GH脉冲分泌的主要垂体营养神经肽【JEndocrino1.2015;226(2):123-140】。GHRH对GH生成的调节主要是在转录水平上介导的，并通过细胞内环磷酸腺苜(CAMP)水平的升高而增强。证据包括给予GHRH拮抗剂导致GH脉冲性受损，消融ARC核导致GH分泌丧失【JEndocrino12015;226(2):T123-T140f而给予合成GHRH增加GH分泌。GHRH与生长激素细胞中的GHRH受体(GHRH-R)结合,激活多种细胞内信号通路,刺激生长激素细胞增殖、分化和生长以及刺激GH的分泌和合成(图3)Nature.1992;360(6406):765-768;

14、Nature.1983;306(5938):84-85;EndocrRev.19867223-253】。GHRH受体是G蛋白偶联受体(GPCR)家族BIII的一员。GHRH-R激活所涉及的GH信号通路包括腺甘酸环化酶(AC),增加CAMP的产生，进而导致蛋白激酶A(PKA)活性，细胞内和细胞外Ca2+、NOS/NO/GC/cGMP和PKC/P1C通路等的增力口【Endocrino1ogy.2007;148(12):5998-6006】。在GHRH产生减少的侏儒转基因小鼠模型中，垂体生长激素细胞的增殖显著减少。GHRH与其受体结合可增加细胞内CAMPoPKA途径的激活导致P01F1与GH基因上的

15、特异性启动子序列结合,从而增加转录。生长抑素与其受体结合降低细胞内cAMPo生长抑素(SST)SST或生长激素释放抑制因子(SRIF)来源于116前体，其通过替代翻译后处理产生两种不同的环状形式，生长抑素-14和生长抑素-28。生长抑素与至少五种受体亚型(SST1-5受体)结合，它们是具有七个跨膜区的GPCRS。亚型2和5是垂体中发现的主要类型【JC1inEndocri-no1Metab.2009;94(6):1931-1937;GrowthHormIGFRes.2017;33:23-27】。SST结合导致多种下游信号通路的募集，包括AC、蛋白磷酸酶、环鸟首单磷酸(CGMP)-依赖蛋白激酶和钙

16、以及其他离子通道【Ce11ca1cium.2012;51(3-4):240-252;JMo1Endocrino1.2014;53(1):R1-R19oSST抑制GH释放，拮抗GHRH或ghre1in的刺激效应。二、生长激素的调节人生长激素是一种单链、191-氨基酸、22-kDa蛋白，含有两个分子内二硫键(图4)。GHPRU绒毛膜促生长激素(CS、胎盘催乳素)和一种仅由胎盘分泌的22kDaGH变体(GH-V)具有序列同源性，改变体与垂体GH有13个氨基酸的差异。编码这些蛋白的基因很可能是从一个共同的祖先基因进化而来，尽管位于不同的染色体上(PR1位于6号染色体，GH位于17号染色体)【JC1inInvest.1988;82(1):270-275】。GHxPR1和胎盘催乳素基因有一个共同的结构组织，四个内含子分隔五个外显子。GH亚家族包含5个成员，基因位于17号染色体78千碱基(kb)区段;基因的5至3顺序是GH、一种CS假基因、CS-Ax