最新：拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识.docx

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1、最新：拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识摘要神经营养酪氨酸受体激酶(neurotrophicreceptortyrosinekinase,NTRK)融合在儿童肿瘤的发生率显著高于成人。某些特定瘤种中，如婴儿型纤维肉瘤(infanti1efibrosarcoma,IFS)、先天性中胚叶细胞肾瘤(congenita1mesob1asticnephroma,CMN)和累及乳腺或唾液腺的分泌性癌，儿童肿瘤患者NTRK基因融合存在高频异常。拉罗替尼(Iarotrectinib是T弋高选择性口月团京肌球蛋白受体激酶tropomyosinreceptorkinaseJRK抑制剂,其胶囊剂型和口服液制

2、剂已在中国上市。中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会和中国研究型医院学会基于循证医学证据制定本共识，旨在为中国儿科医师应用拉罗替尼提供规范指导，并为进一步开展相关临床研究提供思路。概述神经营养酪氨酸受体激酶(neurotrophicreceptortyrosinekinase,NTRK)基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3,分另(J编码原月几球蛋白受体激酶(tropomyosinreceptorkinase,TRK)蛋白家族TRKA、TRKB和TRKC。TRK蛋白通常在神经组织中表达。TRK的激活会驱动多种下游信号通路，影响细胞的增殖、分化、代谢和凋亡。若染色体内或染色体间发生重排可导致N

3、TRK基因家族与其他基因发生融合，而形成结构性激活的TRK融合蛋白可能导致肿瘤发生1。拉罗替尼(Iarotrectinib)是一代高选择性口服TRK抑制剂，已在全球40多个国家/地区获批用于治疗儿童NTRK基因融合阳性肿瘤2。拉罗替尼在中国上市时间尚短，在儿童肿瘤患者中的应用经验相对较少。本共识结合相关指南，通过对现有拉罗替尼治疗儿童肿瘤患者的关键临床研究数据和真实世界报道的汇总、分析，从拉罗替尼治疗儿童肿瘤的安全性、有效性、适用人群和使用方法等方面进行总结，旨在为中国儿科医师应用拉罗替尼提供指导，并为进一步开展相关临床研究提供思路。01NTRK基因融合与儿童恶性肿瘤多种肿瘤存在NTRK基因融

4、合,目前已在不同的瘤种中鉴定出超过80种NTRK融合伴侣基因，且通常与其他肿瘤驱动基因突变互斥3-4。NTRK基因融合在不同肿瘤类型和不同年龄段患者人群中存在较大差异。儿童肿瘤患者中的整体发生率显著高于成人患者5,来自FoundationCORE数据库的大样本(29.5万例)数据显示，NTRK融合阳性中瘤在45个瘤种中的总体发生率为0.30%,年龄18岁和年龄18岁人群中发生率分别为0.28%和1.34%,在年龄5岁患儿中的发生率最高（2.28%）4儿童肿瘤患者中某些特定瘤种的NTRK基因融合存在高频异常，如在婴儿型纤维肉瘤（infanti1efibrosarcoma,IFS）、先天性中胚叶细

5、胞肾瘤（congenita1mesob1asticnephroma,CMN）和累及乳腺或唾液腺的分泌性癌中的发生率可高达9o%而儿童甲状腺乳头状癌和儿童神经胶质瘤中发生率分别约10%6和26%7NTRK重排梭形细胞肿瘤是近年来临床报道的罕见软组织肿瘤，主要发病人群为儿童（可在婴幼儿阶段发生前年轻成人其分子学特征为NTRK基因融合网。2011年有研究首次报道ETV6-NTRK3融合急性髓系白血病病例后，后续也报道了携带NTRK基因融合的多种血液恶性肿瘤的案例9。在临床工作中，也陆续发现朗格罕斯细胞组织细胞增生症、肾母细胞瘤、淋巴瘤等疾病中检出NTRK基因融合病例。02儿童肿瘤患者的NTRK基因融

6、合检测2.1 适用人群和时机美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威学术组织（机构）发布的恶性肿瘤管理指南均将NTRK基因融合列为多个瘤种分子检测的重要内容。NCCN儿童中枢神经系统肿瘤指南（2023年V1版）10和2023年发布的加拿大儿童患者TRK融合肿瘤的生物标志物检测和治疗共识11尤其强调了儿童肿瘤患者NTRK基因融合检测的重要性。基于研究证据,并参考上述指南推荐，本共识建议对所有的晚期儿童肿瘤患者于治疗前或治疗期间进行NTRK基因融合检测，对NTRK基因融合高发肿瘤类型的局部晚期儿童肿瘤患者在新辅助治疗前进行NTRK基因

7、融合检测。2.2 检测方法和流程目前可选择用于NTRK基因融合检测的方法有免疫组织化学(immunohistochemistryJHC)、荧光原位杂交(f1uorescenceinsituhybridization,FISH)、逆转录聚合酶链反应(reversetranscriptionpo1ymerasechainreaction,RT-PCR)和二代基因测序(nextgenerationsequencing,NGS),上述检测方法的特点总结见表1。H1,VM*S!合检测方法比较112.13检测方法IHCFISHRT-PCRNGS检测标本FFPE,细胞蜡块FFPE.班袍学择本FFPE,班胞学

8、择本.体液样本FFPE1如胞学样本，体液样本检测目标TRKSE白表达Nm鼻因组所在染色体NTRK基因U合的RNA转录产物DNA水平上检测排序列.mRNA水平检测18合序列检测适用甩困扉iENZRX基因融合瓠率较低的脾痛类型已知基因D合高发的特定病种1已知基因!合高发的特定1群4特定肿痛类S3的TRK检测，对IhcfishzrtITCR特定结果的舞测的证优势检潴周期用，价格低.简便易行检测周期班检测周期也,价格相对较低高度敏IB,多星因检测c,可检测已知和未知融合局限性特异性不佳，无法普别Iii合美型、检测伴侣基因,有一定保阴性率.仅可用于初徜只能检濡已知融合类型，有一定假用性率，3个Nng因需

9、要单独对应的分寓探针.价格相对国责,对操作，判读技术要求较高只循检泅已知Ii合类型，对样本质要求相对较高,无法检测未知融合价格薪费，RNANGS对样本质要求高，DNA-NGS-定假阴性率,检测周期较长”而豕丽获星廉的肿相类也如IFSrWK7分泌性丽,b：唾诃万至丽西丽诵T耘而藕花丽蕨*ICNGS可检3N7次/23及其他电合,一次慢用差PanU内的分子遗传异常；FFPE：I1尔马林固定石蜡包埋NGS具有较高的灵敏性和特异性临床实践中应结合检测方法的可及性、经济因素和患儿及其家属意愿综合考虑。FISH检测技术已十分成熟，对NTRK基因融合发生率高的特定肿瘤类型，通过FISH检测常见已知融合伴侣可作

10、为确诊依据。如ETV6-NTRK3基因融合是IFS的病理标志,也常见于细胞性和混合性CMN,在诊断时可通过FISH进行常规检测14。但FISH检测可能漏检罕见融合而出现假阳性结果。RT-PCR也只适用于检测已知的融合。IHC检测成本低.临床可及性高，但其准确性较依赖于使用抗体的敏感性和特异性，且不能鉴别NTRK融合类型，也无法明确伴侣基因，因此仅可用于初筛。对于存在高NTRK基因融合频率的儿童肿瘤（如IFS.CMN和分泌性癌等），本共识建议首选FISH或RT-PCR进行融合基因检测，如检测结果为阴性，再选择可覆盖NTRK1/2/3的NGSpane1检测（图1）。对于中等NTRK基因融合频率（1

11、0%40%）,如Spitz痣样黑色素瘤和转移性甲状腺乳头状癌或低NTRK基因融合（频率5%）或未知的儿童肿瘤,一般建议先使用IHC快速筛查，阳性检测结果需要NGS复测确认。对一些特定肿瘤类型（如脑胶质瘤.未分化或梭形细胞肿瘤），建议直接使用NGS检测NTRK基因融合。由于TRK蛋白在神经组织中存在生理性表达,无论是否存在NTRK基因融合，脑胶质瘤均可表达TRK蛋白，故不推荐使用IHC检测。NTRK重排梭形细胞肿瘤无特异性临床表现，也难以从形态学上与脂肪纤维瘤病、低度恶性周围神经鞘瘤或肌周细胞瘤鉴别8,本共识建议对儿童梭形细胞肿瘤患者优先采用NGS检测方法。BB1儿童肿病患者中MrM基因融合频率

12、的稽测筛击策咯NGS检测优先推荐RNA-NGS方法拉罗替尼治疗儿童肿瘤患者的临床应用现状3.1 拉罗替尼篮子研究中儿童肿瘤患者的有效性结果目前已有多瘤种的儿童和成人患者使用拉罗替尼治疗的有效性数据报道。拉罗替尼在儿童肿瘤患者中的疗效据似乎较成人患者更佳（表2）。拉罗替尼起效迅速，临床中也观察到用药后1周左右肿瘤迅速缩小的病例，大部分患儿在治疗后12个周期达到部分缓解（partia1responsefPR）或完全缓解（comp1eteresponse,CR）,且缓解时间持久，中位持续缓解时间43.3个月15。从目前结果来看，拉罗替尼在非中枢神经系统（centra1nervoussystem,CN

13、S）肿瘤中的疗效优于CNS肿瘤。尤其对于IFS的患儿，回顾性匹配性分析结果表明，相比传统标准治疗长春新碱+放线菌素-D（VA方案）或长春新碱+放线菌素-D+环磷酰胺（VAC方案）1拉罗替尼治疗IFS后的缓解持续时间显著延长，并减少截肢风险和功能损毁16。有报道提示，拉罗替尼在伴远处转移的儿童和青少年甲状腺癌中，可有效且迅速减轻患儿的症状，达到长期疾病控制17。拉罗替尼治疗NTRKfBE梭形细胞肿瘤儿童患者的数据分析同样显示较好的疗效口8-19。SJ黛子研究中报通拉罗U尼治疗7KW因电合阳住儿解痛患看的有效性BUe非CNS肿）儿思剖M）CNSW211FSJ1BCa-,样本9438例（28例儿童患

14、者和KMM成人患者）40中位年S（岁）12未报告未报告.VTRKJtia融合NTKK1(%)43I6b未报告NnK(%)374b未报告NnKS(%)MIIb未报告有效性数据ORRM%如小（儿忍者394）93%CR(%)梵a未报告PR()4622b未报名SD(%)125未报告PD()2I4b未报告mTR(月)U1.9b耒报告mDo1t,DoR(月)43J未达蜡1年DoR率80%；2年DoR率：62%mf,FS(目)37.416.5b未报告mOS未遇到未达纺未报告,映表格中所刊出的亮口外包含拉罗皆尼刃效若疗分泌外乳腺!酣CMN+SffMt24W.TRA7排，【导肿痛出和儿童B1M黛性湖巴顿日f11

15、1RCZ的IS吉；总研究人口（舞例儿童惠百粕K）例成人皂白）的Bt据；mVTR：中位至编解时间.EDOR中位缘解挎绩时间.DoRSw持续时间基于现有临床数据，NCCN儿童中枢神经系统肿瘤指南（2023年v1版）10推荐拉罗替尼作为NTRK基因融合阳性的复发或进展性CNS儿童肿瘤患者的优选治疗方案。2023年发布的加拿大儿童患者TRK融合肿瘤的生物标志物检测和治疗共识中口1建议对以下儿童肿瘤患者考虑使用拉罗替尼一线治疗：1）不可手术或转移性NTRK基因融合阳性的IFS;2）局部晚期/不可手术或存在远处转移的NTRK基因融合阳性的非横纹肌肉瘤软组织肉瘤（softtissuesarcoma,STS）患儿和梭形细胞肿瘤患儿；3）需接受系统治疗的NTRK基因融合阳性的分化型甲状腺癌患儿；4）不可手术或存在远处转移的NTRK基因融合阳性的高级别神经胶质瘤患儿。3.2 拉罗替尼在肿瘤新辅助治疗中的初步结果已有I期临床试验（NCT02637687）报道